E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Autosomal dominant polycystic kidney disease |
Enfermedad Poliquística Renal Autosómica Dominante |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Autosomal dominant polycystic kidney disease |
Enfermedad Poliquística Renal Autosómica Dominante |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10036046 |
E.1.2 | Term | Polycystic kidney, autosomal dominant |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To assess the change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) at Week 52 following a 4-week drug treatment withdrawal period. - To assess safety and tolerability. |
- Evaluar el cambio de la filtración glomerular estimada (FGe) con respecto al valor inicial en la semana 52 tras un período de suspensión del tratamiento farmacológico de cuatro semanas. - Evaluación de la seguridad y tolerabilidad. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the change from baseline in eGFR at Week 104 following a 4-week drug treatment withdrawal period. - To assess the change from baseline in eGFR after 48 weeks of treatment. - To assess the change from baseline in eGFR after 100 weeks of treatment. |
- Evaluar el cambio de la FGe con respecto al valor inicial en la semana 104 tras un período de suspensión del tratamiento farmacológico de cuatro semanas. - Evaluar el cambio de la FGe con respecto al valor inicial después de 48 semanas de tratamiento. - Evaluar el cambio de la FGe con respecto al valor inicial después de 100 semanas de tratamiento. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients 18 ≤ age ≤ 70 upon study consent; 2. Diagnosis of ADPKD by modified Pei-Ravine criteria: 1) at least 3 cysts per kidney by sonography or at least 5 cysts by CT or MRI with family history of ADPKD or 2) at least 10cysts per kidney by any radiologic method and exclusion of other cystic kidney diseases if without family history; 3. Screening eGFR (average of Screen A and Screen B eGFR values) ≥ 30 to ≤ 90 mL/min/1.73 m2 (18 to 55 years) or ≥ 30 to ≤ 44 mL/min/1.73 m2 (56 to 70 years): a. Patients with either screening eGFR ≥ 60 to ≤ 90 mL/min/1.73 m2 or age 56 to 70 years, must have evidence of ADPKD progression (i.e., eGFR decline of ≥ 2.0 mL/min/1.73 m2 per year, based on historical eGFR data and medical monitor discretion); b. The two eGFR values collected at Screen A and Screen B visits used to determine eligibility must have a percent difference ≤ 25%; 4. Albumin to creatinine ratio (ACR) ≤ 2500 mg/g at Screen B visit; 5. Systolic blood pressure ≤ 140 mmHg and diastolic blood pressure ≤ 80 mmHg at Screen A visit after a period of rest. Patients receiving an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and/or an angiotensin II receptor blocker (ARB) must be on a stable dose for at least 6 weeks prior to the Screen A visit; 6. Adequate bone marrow reserve and organ function at the Screen A visit as follows: a. Hematologic: Absolute neutrophil count > 1.5 x 10^9/L, platelets > 100 x 10^9/L, hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL; b. Hepatic: Total bilirubin (TBL), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤ the upper limit of normal (ULN); 7. Able to swallow capsules; 8. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures; 9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any protocol-mandated procedures. |
1. Pacientes varones y mujeres entre 18 y 70 años, tras haber dado el consentimiento de participar en el estudio; 2. Diagnóstico de PQRAD según los criterios de Pei-Ravine modificados: 1) al menos 3 quistes por riñón determinados por ecografía o al menos 5 quistes determinados por TAC o RM con antecedentes familiares de PQRAD o 2) al menos 10 quistes por riñón determinados por cualquier método radiológico y exclusión de otras enfermedades renales quísticas si no hay antecedentes familiares; 3. FGe de cribado (promedio de los valores de FGe del cribado A y del cribado B) ≥ 30 a ≤ 90 ml/min/1,73 m2 (de 18 a 55 años) o ≥ 30 a ≤ 44 ml/min/1,73 m2 (56 a 70 años): a. Los pacientes con una FGe de cribado ≥ 60 a ≤ 90 ml/min/1,73 m2 o una edad entre 56 y 70 años deben presentar signos de progresión de la PQRAD (es decir, disminución de la FGe ≥ 2,0 ml/min/1,73 m2 por año, según datos de FGe históricos y el criterio del monitor médico); b. Los dos valores de FGe recabados en las visitas de cribado A y B y utilizados para determinar la elegibilidad deben presentar una diferencia porcentual ≤ 25 %; 4. Cociente de albúmina/creatinina (ACR) ≤ 2500 mg/g en la visita de cribado B; 5.Presión arterial sistólica ≤ 140 mmHg y presión arterial diastólica ≤ 80 mmHg en la visita de cribado A tras un período de reposo. Los pacientes que reciben un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA) deben estar tomando una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la visita de cribado A; 6. Reserva de médula ósea conveniente y funcionamiento adecuado de los órganos en la visita de cribado A, como: a. Valores hematológicos: cifra absoluta de neutrófilos > 1,5 x 109/l, plaquetas > 100 x 109/l, hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl; b. Valores hepáticos: bilirrubina total (BT), alanina·transaminasa (ALT) y aspartato·transaminasa (AST) ≤ límite superior de la normalidad (LSN); 7. Paciente capaz de tragar cápsulas; 8. Paciente dispuesto y en condiciones de cumplir las visitas programadas, el plan terapéutico, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio; 9. Existencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado, que indique que el paciente ha sido informado sobre todos los aspectos pertinentes del estudio, antes de iniciar cualquier procedimiento exigido por el protocolo. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to bardoxolone methyl; 2. Concomitant use of tolvaptan is excluded. Patients previously treated with tolvaptan must have discontinued drug for at least 3 months prior to Screen A visit and had no history of elevations of ALT or AST > ULN while they were receiving tolvaptan. Initiation of concomitant tolvaptan use during the study is not permitted; 3. History of administration of polycystic kidney disease-modifying agents (somatostatin analogues) within 3 months prior to the Screen A visit. 4. B-type natriuretic peptide (BNP) level > 200 pg/mL at Screen A visit; 5. Uncontrolled diabetes (HbA1c > 11.0%) at Screen A visit; 6. Serum albumin < 3 g/dL at Screen A visit; 7. History of intracranial aneurysms; 8. Kidney or any other solid organ transplant recipient or a planned transplant during the study; 9. Acute dialysis or acute kidney injury within 12 weeks prior to Screen A visit or during Screening; 10. History of clinically significant left-sided heart disease and/or clinically significant cardiac disease, including but not limited to any of the following: a. Clinically significant congenital or acquired valvular disease; b. Left ventricular ejection fraction < 40% (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1); c. Pericardial constriction (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1); d. Restrictive or congestive cardiomyopathy (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1); e. Symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or angina); f. History of hospitalization for heart failure; g. Cardiac insufficiency, defined as New York Heart Association Class III or IV; h. History of untreated atrial fibrillation; i. History of unstable arrhythmias; 11. Systolic BP < 90 mm Hg at Screen A visit after a period of rest; 12. BMI < 18.5 kg/m2 at the Screen A visit; 13. History of malignancy within 5 years prior to Screen A visit, with the exception of localized skin or cervical carcinomas; 14. Systemic immunosuppression for more than 2 weeks, cumulatively, within the 12 weeks prior to randomization or anticipated need for immunosuppression during the study; 15. Untreated or uncontrolled active bacterial, fungal, or viral infection; 16. Participation in other interventional clinical studies within 30 days prior to Day 1; 17. Unwilling to practice acceptable methods of birth control (both males who have partners of child-bearing potential and females of childbearing potential) during Screening, while taking study drug, and for at least 30 days after the last dose of study drug is ingested; 18. Women who are pregnant or breastfeeding; 19. Known hypersensitivity to any component of the study drug; 20. Any abnormal laboratory level that, in the opinion of the investigator, would put the patient at risk by trial enrollment; 21. Patient is, in the opinion of the investigator, unable to comply with the requirements of the study protocol or is unsuitable for the study for any reason. |
1. Exposición previa a bardoxolona metilo; 2. El uso concomitante de tolvaptan está excluido. Los pacientes previamente tratados con tolvaptán deben haber dejado de tomar el medicamento durante al menos 3 meses antes de la visita de cribado A y no haber presentado elevaciones de ALT o AST > LSN mientras recibían tolvaptán. Durante el estudio no se permite iniciar un tratamiento concomitante con tolvapán; 3. Antecedentes de administración de fármacos modificadores de la poliquistosis renal (análogos de la somatostatina) los 3 meses anteriores a la visita de cribado A. 4. Nivel de péptido natriurético tipo B (BNP) > 200 pg/m en la visita de cribado A; 5. Diabetes no controlada (HbA1c > 11,0 %) en la visita de cribado A; 6. Albúmina sérica < 3 g/dl en la visita de cribado A; 7. Anamnesis de aneurismas intracraneales; 8. Receptor de un riñón o de otro órgano sólido o trasplante previsto durante el estudio; 9. Diálisis de corta duración o lesión renal aguda las 12 semanas anteriores a la visita de cribado A o durante el cribado; 10. Anamnesis de cardiopatía del lado izquierdo clínicamente significativa o cardiopatía clínicamente significativa, p. ej.: a. Valvulopatía congénita o adquirida clínicamente significativa; b.Fracción de eyección ventricular izquierda < 40 % (según un ecocardiograma realizado en la visita de cribado A o en los 6 meses anteriores al día 1); c. Constricción pericárdica (según un ecocardiograma realizado en la visita de cribado A o en los 6 meses anteriores al día 1); d. Miocardiopatía restrictiva o congestiva (según un ecocardiograma realizado en la visita de cribado A o en los 6 meses anteriores al día 1); e. Coronariopatía sintomática (previa a infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, cirugía de injerto de revascularización coronaria o angina de pecho); f. Antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardíaca; g. Insuficiencia cardíaca, definida como de clase III o IV según la New York Heart Association; h. Antecedentes de fibrilación auricular no tratada; i. Antecedentes de arritmias inestables; 11. PA sistólica < 90 mm Hg en la visita de cribado A tras un período de reposo; 12. IMC < 18,5 kg/m2 en la visita de cribado A; 13. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años anteriores a la visita de cribado A, a excepción de carcinomas cutáneos o cervicales localizados; 14. Inmunosupresión sistémica acumulativa durante más de 2 semanas, en las 12 semanas anteriores a la aleatorización o necesidad anticipada de inmunosupresión durante el estudio; 15. Infección bacteriana, fúngica o viral activa no tratada o no controlada; 16. Participación en otros estudios clínicos intervencionistas en los 30 días anteriores al día 1; 17. Pacientes no dispuestos a practicar métodos aceptables de contracepción (hombres con parejas que pueden quedarse embarazadas y mujeres con posibilidad de quedar embarazadas) durante el cribado, mientras toman el fármaco del estudio, y durante al menos 30 días después tomar la última dosis del fármaco del estudio; 18. Mujeres embarazadas o que dan el pecho; 19. Hipersensibilidad conocida a algún componente del fármaco del estudio; 20. Cualquier resultado de laboratorio anormal que, en opinión del investigador, pondría en riesgo al paciente al inscribirse en el ensayo; 21. El paciente es, en opinión del investigador, incapaz de cumplir los requisitos del protocolo del estudio o es inadecuado para el estudio por cualquier razón. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: Change from baseline in eGFR at Week 52 (following a 4-week drug treatment withdrawal period).
Safety and Tolerability: Frequency, intensity, and relationship to study drug of AEs and SAEs, and change from baseline in the following assessments: vital sign measurements, 12-lead ECGs, clinical laboratory measurements, and weight. |
Eficacia: Cambio con respecto al valor inicial de la FGe en la semana 52 (tras un periodo de suspensión del tratamiento farmacológico de 4 semanas).
Seguridad y Tolerabilidad: Frecuencia, intensidad y relación con el fármaco del estudio de los AA y AAG, y el cambio con respecto del momento inicial en las siguientes evaluaciones: mediciones de signos vitales, 12-lead-ECGs, mediciones clínicas de laboratorio y peso. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint will be analyzed after all patients have completed their Week 52 visit.
The primary safety endpoint will be assessed throughout the clinical trial. |
El criterio de valoración principal de la eficacia se analizará cuando todos los pacientes hayan completado su visita de la semana 52.
El criterio de valoración principal de seguridad se evaluará a lo largo del ensayo clínico. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in eGFR at Week 104 (Following a 4-week drug treatment withdrawal period). - Change from baseline in eGFR at Week 48 . - Change from baseline in eGFR at Week 100. |
- Cambio de la FGe con respecto al valor inicial en la semana 104 (tras un periodo de suspensión del tratamiento farmacológico de cuatro semanas). - Cambio de FGe con respecto al valor inicial en la semana 48 - Cambio de la FGe con respecto al valor inicial en la semana 100 |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will be scheduled to be assessed during treatment at Weeks 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 52(A), 52(B), 64, 76, 88, 100, 104(A) and 104(B). |
Los pacientes serán citados para ser evaluados durante el tratamiento en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 52(A), 52(B), 64, 76, 88, 100, 104(A) y 104(B) |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Czech Republic |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Ultima visita último sujeto |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |