| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autosomal dominant polycystic kidney disease |
| malattia renale policistica autosomica dominante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autosomal dominant polycystic kidney disease |
| malattia renale policistica autosomica dominante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036046 |
| E.1.2 | Term | Polycystic kidney, autosomal dominant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the change from baseline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) at Week 52 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
To assess safety and tolerability. |
Valutare la variazione rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) alla Settimana 52 dopo un periodo di sospensione del trattamento farmacologico della durata di 4 settimane.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the change from baseline in eGFR at Week 104 following a 4-week drug treatment withdrawal period.
To assess the change from baseline in eGFR after 48 weeks of treatment.
To assess the change from baseline in eGFR after 100 weeks of treatment. |
Valutare la variazione rispetto al basale dell’eGFR alla Settimana 104 dopo un periodo di sospensione del trattamento farmacologico della durata di 4 settimane.
Valutare la variazione rispetto al basale dell’eGFR dopo 48 settimane di trattamento.
Valutare la variazione rispetto al basale dell’eGFR dopo 100 settimane di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients 18 = age = 70 upon study consent;
2. Diagnosis of ADPKD by modified Pei-Ravine criteria: 1) at least 3 cysts per kidney by sonography or at least 5 cysts by CT or MRI with family history of ADPKD or 2) at least 10 cysts per kidney by any radiologic method and exclusion of other cystic kidney diseases if without family history;
3. Screening eGFR (average of Screen A and Screen B eGFR values) = 30 to = 90 mL/min/1.73 m2 (18 to 55 years) or = 30 to = 44 mL/min/1.73 m2 (56 to 70 years):
a. Patients with either screening eGFR = 60 to = 90 mL/min/1.73 m2 or age 56 to 70 years, must have evidence of ADPKD progression (i.e., eGFR decline of = 2.0 mL/min/1.73 m2 per year, based on historical eGFR data and medical monitor discretion);
b. The two eGFR values collected at Screen A and Screen B visits used to determine eligibility must have a percent difference = 25%;
4. Albumin to creatinine ratio (ACR) = 2500 mg/g at Screen B visit;
5. Systolic blood pressure = 140 mmHg and diastolic blood pressure = 80 mmHg at Screen A visit after a period of rest. Patients receiving an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor and/or an angiotensin II receptor blocker (ARB) must be on a stable dose for at least 6 weeks prior to the Screen A visit;
6. Adequate bone marrow reserve and organ function at the Screen A visit as follows:
a. Hematologic: Absolute neutrophil count > 1.5 x 109/L, platelets > 100 x 109/L, hemoglobin (Hgb) = 9 g/dL;
b. Hepatic: Total bilirubin (TBL), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) = the upper limit of normal (ULN);
7. Able to swallow capsules;
8. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures;
9. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient has been informed of all pertinent aspects of the study prior to initiation of any protocol-mandated procedures. |
1. Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 anni compiuti e 70 anni compiuti, previo consenso allo studio;
2. Diagnosi di ADPKD definita in base ai criteri Pei-Ravine modificati: 1) almeno 3 cisti per rene rilevate mediante sonografia o almeno 5 cisti rilevate mediante TC o RMI con anamnesi familiare di ADPKD o 2) almeno 10 cisti per rene rilevate mediante qualsiasi tecnica radiologica ed esclusione di altre malattie renali cistiche in assenza di anamnesi familiare positiva;
3. Valore eGFR allo screening (media dei valori eGFR allo Screening A e allo Screening B) compreso nell’intervallo = 30 e = 90 mL/min/1,73 m2 (18 - 55 anni) o nell’intervallo = 30 e = 44 mL/min/1,73 m2 (56 - 70 anni):
a. I pazienti con eGFR allo screening nell’intervallo tra = 60 e = 90 mL/min/1,73 m2 o età compresa tra 56 e 70 anni devono presentare evidenze di progressione di ADPKD (ad es. riduzione dell’eGFR = 2,0 mL/min/1,73 m2 su base annua, valutata rispetto ai dati storici di eGFR e a discrezione del monitor medico);
b. I due valori di eGFR raccolti alle visite di Screening A e di Screening B utilizzate per stabilire l’eleggibilità dei pazienti devono avere una differenza percentuale = 25%;
4. Rapporto albumina-creatinina (ACR) = 2500 mg/g alla visita di Screening B; 5. Pressione arteriosa sistolica = 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica = 80 mmHg alla visita di Screening A dopo un periodo di riposo. I pazienti trattati con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e/o un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) devono essere in trattamento con una dose stabile da almeno 6 settimane prima della visita di Screening A;
6. Adeguata riserva midollare e funzionalità d’organo alla visita di Screening A, in relazione a quanto segue:
a. Valori ematologici: Conta neutrofili assoluta > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L, emoglobina (Hgb) = 9 g/dL;
b. Valori epatici: Bilirubina totale (TBL), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = limite superiore della norma (ULN);
7. Paziente in grado di deglutire le capsule;
8. Paziente disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma terapeutico, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio;
9. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente dal paziente, attestante che il paziente è stato informato in merito a tutti gli aspetti pertinenti lo studio prima dell’avvio di qualsiasi procedura richiesta dal protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to bardoxolone methyl;
2. Concomitant use of tolvaptan is excluded. Patients previously treated with tolvaptan must have discontinued drug for at least 3 months prior to Screen A visit and had no history of elevations of ALT or AST > ULN while they were receiving tolvaptan. Initiation of concomitant tolvaptan use during the study is not permitted;
3. History of administration of polycystic kidney disease-modifying agents (somatostatin analogues) within 3 months prior to the Screen A visit;
4. B-type natriuretic peptide (BNP) level > 200 pg/mL at Screen A visit;
5. Uncontrolled diabetes (HbA1c > 11.0%) at Screen A visit;
6. Serum albumin < 3 g/dL at Screen A visit;
7. History of intracranial aneurysms;
8. Kidney or any other solid organ transplant recipient or a planned transplant during the study;
9. Acute dialysis or acute kidney injury within 12 weeks prior to Screen A visit or during Screening;
10. History of clinically significant left-sided heart disease and/or clinically significant cardiac disease, including but not limited to any of the following:
a. Clinically significant congenital or acquired valvular disease;
b. Left ventricular ejection fraction < 40% (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
c. Pericardial constriction (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
d. Restrictive or congestive cardiomyopathy (based on echocardiogram performed at Screen A visit or within 6 months prior to Day 1);
e. Symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or angina);
f. History of hospitalization for heart failure;
g. Cardiac insufficiency, defined as New York Heart Association Class III or IV;
h. History of untreated atrial fibrillation;
i. History of unstable arrhythmias;
11. Systolic BP < 90 mm Hg at Screen A visit after a period of rest;
12. BMI < 18.5 kg/m2 at the Screen A visit;
13. History of malignancy within 5 years prior to Screen A visit, with the exception of localized skin or cervical carcinomas;
14. Systemic immunosuppression for more than 2 weeks, cumulatively, within the 12 weeks prior to randomization or anticipated need for immunosuppression during the study;
15. Untreated or uncontrolled active bacterial, fungal, or viral infection;
16. Participation in other interventional clinical studies within 30 days prior to Day 1;
17. Unwilling to practice acceptable methods of birth control (both males who have partners of child-bearing potential and females of childbearing potential) during Screening, while taking study drug, and for at least 30 days after the last dose of study drug is ingested;
18. Women who are pregnant or breastfeeding;
19. Known hypersensitivity to any component of the study drug;
20. Any abnormal laboratory level that, in the opinion of the investigator, would put the patient at risk by trial enrollment;
21. Patient is, in the opinion of the investigator, unable to comply with the requirements of the study protocol or is unsuitable for the study for any reason. |
1. Precedente esposizione al bardoxolone metile;
2. L’uso concomitante di Tolvaptan non è consentito. I pazienti precedentemente trattati con tolvaptan devono aver interrotto il farmaco almeno 3 mesi prima della visita di Screening A e la loro anamnesi non deve segnalare aumenti dei valori ALT o AST > ULN durante il trattamento con tolvaptan. Non è ammesso l’inizio di un trattamento concomitante con tolvaptan nel corso dello studio;
3. Somministrazione di agenti modificanti la malattia renale policistica (analoghi della somatostatina) entro 3 mesi dalla visita di Screening A.
4. Livello del peptide natriuretico di tipo B (BNP) > 200 pg/mL alla visita di Screening A;
5. Diabete non controllato (HbA1c > 11,0%) alla visita di Screening A;
6. Albumina sierica < 3 g/dL alla visita di Screening A;
7. Anamnesi di aneurismi intracranici;
8. Trapianto di rene o di altro organo solido oppure trapianto programmato durante lo studio;
9. Dialisi acuta o lesione renale acuta entro 12 settimane dalla visita di Screening A o durante lo Screening;
10. Anamnesi di cardiopatia del lato sinistro clinicamente significativa e/o cardiopatia clinicamente significativa, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Valvulopatia congenita o acquisita clinicamente significativa:
b. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% (basata su ecocardiogramma eseguito alla visita di Screening A o entro 6 mesi prima del Giorno 1);
c. Costrizione pericardica (basata su ecocardiogramma eseguito alla visita di Screening A o entro 6 mesi prima del Giorno 1);
d. Cardiomiopatia restrittiva o congestizia (basata su ecocardiogramma eseguito alla visita di Screening A o entro 6 mesi prima del Giorno 1);
e. Malattia coronarica sintomatica (precedente infarto del miocardio, intervento coronarico percutaneo, bypass aorto-coronarico o angina);
f. Anamnesi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca;
g. Insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association;
h. Anamnesi di fibrillazione atriale non trattata;
i. Anamnesi di aritmie instabili;
11. PA sistolica < 90 mmHg alla visita di Screening A dopo un periodo di riposo;
12. BMI < 18,5 kg/m2 alla visita di Screening A;
13. Anamnesi di tumore maligno entro 5 anni dalla visita di Screening A, eccetto carcinomi localizzati della cute o della cervice;
14. Immunosoppressione sistemica della durata cumulativa superiore a 2 settimane entro le 12 settimane prima della randomizzazione o previsione della necessità di un’immunosoppressione durante lo studio;
15. Infezione batterica, fungina o virale attiva, non trattata o non controllata
16. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici entro 30 giorni prima del Giorno 1;
17. Paziente riluttante a utilizzare metodi contraccettivi accettabili (sia pazienti di sesso maschile con partner in età potenzialmente fertile che pazienti di sesso femminile in età potenzialmente fertile) durante lo Screening, durante il trattamento con il farmaco di studio e per un periodo di almeno 30 giorni dall’assunzione dell’ultima dose del farmaco di studio;
18. Donne in gravidanza o allattamento;
19. Nota ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti del farmaco di studio;
20. Eventuali valori di laboratorio anomali che, a discrezione dello sperimentatore, metterebbero a rischio il paziente a causa dell’arruolamento nello studio;
21. Il paziente è incapace, a discrezione dello sperimentatore, di adempiere ai requisiti del protocollo dello studio oppure non è eleggibile per lo studio per qualsiasi motivo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Change from baseline in eGFR at Week 52 (following a 4-week drug treatment withdrawal period).
Safety and Tolerability:
Frequency, intensity, and relationship to study drug of AEs and SAEs,and change from baseline in the following assessments: vital sign measurements, 12-lead ECGs, clinical laboratory measurements, and weight. |
Efficacia:
cambiamento dell’eGFR rispetto al basale alla settimana 52 (e dopo un periodo di sospensione del trattamento farmacologico della durata di 4 settimane).
Sicurezza e tollerabilità:
Frequenza, intensità, e correlazione di AEs e SAEs con il farmaco in studio e cambiamento rispetto al basale dei seguenti parametri: segni vitali, ECG, valori di laboratorio e peso |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary efficacy endpoint will be analyzed after all patients have completed their Week 52 visit.
The primary safety endpoint will be assessed throughout the clinical trial. |
L'end point primario di efficacia sarà analizzato quando tutti i pazienti avranno completato la visita della settimana 52.
L'end point primario di sicurezza sarà valutato per tutta la durata dello Studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline in eGFR at Week 104 (following a 4-week drug treatment withdrawal period).
Change from baseline in eGFR at week 48
Change from baseline in eGFR at week 100 |
cambiamento dell’eGFR rispetto al basale alla settimana 104 (dopo un periodo di sospensione del trattamento farmacologico della durata di 4 settimane).
cambiamento dell’eGFR rispetto al basale alla settimana 48
cambiamento dell’eGFR rispetto al basale alla settimana 100 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients will be scheduled to be assessed during treatment at Weeks 1,2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 52(A), 52(B), 64, 76, 88, 100, 104(A) and 104(B). |
| I pazienti saranno valutati durante il trattamento alle settimane 1,2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 52(A), 52(B), 64, 76, 88, 100, 104(A) and 104(B). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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