| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non small cell lung cancer |
| Cáncer de Pulmón no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non small cell lung cancer |
| Cáncer de pulmón de célula no pequeña |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of Atezolizumab in combination with Bevacizumab as measured by Progression Free Survival (PFS) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) Version 1.1 |
| Evaluar la eficacia de Atezolizumab en combinación con Bevacizumab en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the ORR of Atezolizumab in combination with Bevacizumab as measured by investigator-assessed overall response rate (ORR) according to RECIST v1.1.
• To evaluate the efficacy of Atezolizumab in combination with Bevacizumab as measured by investigator-assessed duration of response (DOR), time to response (TTR) according to RECIST v1.1, ORR, PFS and DOR according to immune-related response criteria; irRC.
• To evaluate the PFS and OS rate at 1 and 2 years of Atezolizumab in combination with Bevacizumab and according to PDL1 expression
• To evaluate the safety and tolerability of Atezolizumab in combination with Bevacizumab.
• To evaluate patient-reported outcomes (PROs) of lung cancer symptoms |
• Evaluar la ORR de Atezolizumab en combinación con Bevacizumab según lo medido por la tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el investigador según RECIST v1.1.
• Evaluar la eficacia de Atezolizumab en combinación con Bevacizumab según la duración de la respuesta (DOR) evaluada por el investigador, el tiempo de respuesta (TTR) según RECIST v1.1, ORR, PFS y DOR de acuerdo con los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario; irRC.
• Evaluar la tasa de PFS y OS a 1 y 2 años de Atezolizumab en combinación con Bevacizumab y de acuerdo con la expresión de PDL1.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Atezolizumab en combinación con Bevacizumab.
• Para evaluar los resultados informados por los pacientes (PRO) de los síntomas del cáncer de pulmón |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged ≥ 18 years old
2. ECOG performance status of 0 or 1.
3. Histologically or cytologically confirmed, Stage IIIB or IV non-squamous NSCLC according to 8th version of the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology
4. No prior treatment for Stage IIIB or IV non-squamous NSCLC.
5. Patients who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or chemo-radiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from randomization since the last chemotherapy, radiotherapy, or chemo-radiotherapy.
6. Patients with a treated asymptomatic CNS metastasis are eligible, provided they meet all of the following criteria:
a. Only supratentorial and cerebellar metastases allowed (i.e., no metastases to midbrain, pons, medulla or spinal cord).
b. No ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease.
c. No stereotactic radiation within 7 days or whole-brain radiation within 14 days prior to randomization.
d. No evidence of interim progression between the completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study.
Patients with new asymptomatic CNS metastases detected at the screening scan must receive radiation therapy and/or surgery for CNS metastases. Following treatment, these patients may then be eligible without the need for an additional brain scan prior to inclusion, if all other criteria are met.
7. Patients with high-intermediate Tumour Mutational Burden analysed by Foundation Medicine (≥10 mutations/ MB) performed by a Foundation Medicine laboratory on previously obtained archival tumour tissue or tissue obtained from a biopsy at pre-screening (sample must fulfil minimal sample requirements of 20% tumour cellularity and a minimum surface of 25mm2).
8. Measurable disease, as defined by RECIST v1.1.
Previously irradiated lesions can only be considered as measurable disease if disease progression has been unequivocally documented at that site since radiation and the previously irradiated lesion is not the only site of disease.
9. Adequate hematologic and organ function defined by the following laboratory results obtained within 14 days prior to randomization
•
10. All patients are notified of the investigational nature of this study and signed a written informed consent in accordance with institutional and national guidelines, including the Declaration of Helsinki prior to any trial-related intervention.
11. For female patients of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate (< 1% per year) when used consistently and correctly, and to continue its use for 5 months after the last dose of Atezolizumab and/or 6 months after the last dose of Bevacizumab, whichever is later. Such methods include: combined (oestrogen and progestogen containing) hormonal contraception, progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation together with another additional barrier method always containing a spermicide, intrauterine device (IUD): intrauterine hormone-releasing system (IUS), bilateral tubal occlusion, vasectomized partner (on the understanding that this is the only one partner during the whole study duration), and sexual abstinence.
12. For male patients with female partners of childbearing potential, agreement (by patient and/or partner) to use a highly effective form(s) of contraception that results in a low failure rate [< 1% per year] when used consistently and correctly, and to continue its use for 6 months after the last dose of Bevacizumab. Male patients should not donate sperm during this study and for at least 6 months after the last dose of Bevacizumab.
13. Oral contraception should always be combined with an additional contraceptive method because of a potential interaction with the study drugs. The same rules are valid for male patients involved in this clinical study if they have a partner of childbirth potential. Male patients must always use a condom.
14. Women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non−therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study drug. |
1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
2. ECOG performance status de 0 o 1.
3. CPNM no escamoso histológicamente o citológicamente confirmado, en estadio IIIB o IV de acuerdo con la 8ª versión del Manual de clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón en Oncología Torácica.
4. Sin tratamiento previo para el CPNM no escamoso en estadio IIIB o IV.
5. Los pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con neoadyuvante, quimioterapia adyuvante, radioterapia o quimioterapia con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber transcurrido un intervalo de al menos 6 meses sin tratamiento desde la última quimioterapia, radioterapia o quimio-radioterapia hasta la aleatorización.
6. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los criterios siguientes:
a. Solo se permiten las metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no hay metástasis en el cerebro medio, protuberancia, médula o médula espinal).
b. Que no requieran tratamiento activo con corticosteroides para la enfermedad de CNS.
c. Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.
d. Sin evidencia de progresión interina entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de de la fase de screening.
Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de screening deben recibir radioterapia y / o cirugía para las metástasis del SNC. Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles sin la necesidad de una exploración cerebral adicional antes de la inclusión, si se cumplen todos los demás criterios.
7. Pacientes con carga mutacional tumoral alta-intermedia analizada por Foundation Medicine (≥10 mutaciones / MB) realizada por un laboratorio de Foundation Medicine en tejido tumoral de archivo obtenido previamente o en tejido obtenido de una biopsia en la fase de pre-screening (la muestra debe cumplir con los requisitos mínimos de muestra de 20 % de celularidad tumoral y una superficie mínima de 25mm2.).
8. Enfermedad medible, definida por RECIST v1.1.
Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar como enfermedad medible si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación y la lesión previamente irradiada no es la única lesión tumoral.
9. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:
10. A todos los pacientes se les notifica la naturaleza investigadora de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
11. Para las mujeres en edad fértil, un acuerdo (por parte del paciente y / o la pareja) para utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz que dé como resultado una tasa de fracaso baja (<1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y para continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de Atezolizumab y / o 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab, la que sea posterior. Tales métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), Oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendimiento de que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio) y abstinencia sexual.
12. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y / o la pareja) de usar un método anticonceptivo altamente eficaz que dé como resultado una tasa de fracaso baja [<1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta, y para continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio ni durante al menos 6 meses después de la última dosis de Bevacizumab.
13. La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con los medicamentos del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participan en este estudio clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes masculinos siempre deben usar un condón.
14. Las mujeres no postmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o quirúrgicamente estériles deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a sensitizing mutation in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.
2. Patients with an anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion oncogene.
3. Patients with an STK-1 Ligand alteration.
4. Patients with MDM2 amplification.
5. Patients with ROS1 translocations.
6. Active or untreated CNS metastases as determined by CT or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during screening and prior radiographic assessments.
7. Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for > 2 weeks prior to randomization.
8. Leptomeningeal disease.
9. Uncontrolled tumour-related pain.
Patients requiring pain medication must be on a stable regimen at study entry.
Symptomatic lesions amenable to palliative radiotherapy (e.g., bone metastases or metastases causing nerve impingement) should be treated prior to initiation of study drug.
Patients should be recovered from the effects of radiation. There is no required minimum recovery period.
Asymptomatic metastatic lesions whose further growth would likely cause functional deficits or intractable pain (e.g., epidural metastasis that is not currently associated with spinal cord compression) should be considered for locoregional therapy, if appropriate, prior to initiation of study drug.
10. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently).
Patients with indwelling catheters (e.g., PleurX®) are allowed.
11. Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (> 1.5 mmol/L ionized calcium or Ca > 12 mg/dL or corrected serum calcium > ULN).
12. Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., expected 5-year OS > 90%) treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous-cell skin cancer, localized prostate cancer treated surgically with curative intent, ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent). |
1. Pacientes con una mutación sensibilizante en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
2. Pacientes con un oncogén de fusión de linfoma quinasa anaplásica (ALK).
3. Pacientes con alteración del ligando STK-1.
4. Pacientes con amplificación MDM2.
5. Patientes con translocaciones ROS1.
6. Metástasis del SNC activas o no tratadas detectadas por la TC o resonancia magnética (RM) durante el screening y las evaluaciones radiográficas anteriores.
7. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y / o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de enfermedad clínicamente estable durante> 2 semanas antes de la aleatorización.
8. Enfermedad leptomeníngea.
9. Dolor incontrolado relacionado con el tumor.
Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (por ejemplo, metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento del nervio) deben tratarse antes de iniciar tratamiento con el fármaco de estudio.
Los pacientes deben estar recuperados de los efectos de la radiación. No se requiere un periodo mínimo de recuperación.
Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo crecimiento adicional probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (por ejemplo, metástasis epidurales que actualmente no están asociadas con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si aplica, antes de iniciar tratamiento con el fármaco de estudio.
10. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenajes recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia).
Se permiten pacientes con catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX®).
11. Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1.5 mmol / L de calcio ionizado o Ca> 12 mg / dL o calcio sérico corregido> LSN).
12. Neoplasias malignas distintas del CPNM dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de las que tienen un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. Ej., SG de 5 años esperado> 90%) tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adecuadamente tratado de Cérvix, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival |
| Supervivencia libre de progresion |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of the first progression to the study treatment |
| En el momento de la primera progresión al tratamiento del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall response rate
Duration of response
Quality of life
Time to response
Overall survival |
Tasa de respuesta global
Duración de la respuesta
Calidad de vida
Tiempo a la primera respuesta
Sobrevivencia global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall response rate: at the end of the study treatment
Duration of response: at the end of the study treatment
Quality of life: at the end of the study
Time to response: at the time when the first response is achieved
Overall survival: at the end of the study |
Tasa de respuesta global: al final del periodo de tratamiento
Duración de la respuesta: al final del periodo de tratamiento
Calidad de vida: al finalizar el estudio
Tiempo a la primera respuesta: en el momento que se alcance dicha respuesta
Sobrevivencia global: al final del periodo de seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| última visita del ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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