| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Breast cancer |
| borstkanker |
| cancer du sein |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061020 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer male |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057654 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer female |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006201 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006202 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary:
Cohort 1: To assess the antitumor activity of tesetaxel in combination with one of three different programmed cell death protein 1 or programmed death-ligand 1 (PD-(L)1) inhibitors (including a randomized comparison of the antitumor activity with nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab) in patients with previously untreated, triple-negative MBC with PD-L1 positive disease as assessed by objective response rate (ORR) and progression free survival (PFS) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
Cohort 2: To assess the antitumor activity of tesetaxel monotherapy in elderly patients with HER2 negative, HR positive MBC previously untreated with chemotherapy in the MBC setting as assessed by ORR and PFS by RECIST 1.1
Cohort 3: To assess the antitumor activity of tesetaxel monotherapy in non-elderly patients with HER2 negative, HR positive MBC previously untreated with chemotherapy in the MBC setting as assessed by ORR and PFS by RECIST 1.1 |
Primair:
Cohort 1: De antitumoractiviteit beoordelen van tesetaxel in combinatie met één van drie verschillende geprogrammeerde celdoodeiwit 1 of geprogrammeerde doodligand 1 (PD (L)1)-remmers (waaronder een gerandomiseerde vergelijking van de antitumoractiviteit met nivolumab, pembrolizumab, of atezolizumab) bij patiënten met nog onbehandelde, drievoudig negatieve MBC met PD-L1 positieve ziekte, beoordeeld via objectieve respons (ORR) en progressievrije overleving (PFS) met behulp van RECIST 1.1
Cohort 2: De antitumoractiviteit beoordelen van tesetaxel als monotherapie bij oudere patiënten met HER2-negatieve HR-positieve MBC die nog niet behandeld werden met chemotherapie voor MBC, beoordeeld via ORR en PFS met behulp van de RECIST 1.1
Cohort 3: De antitumoractiviteit beoordelen van tesetaxel als monotherapie bij niet-oudere patiënten met HER2-negatieve HR-positieve MBC die niet eerder behandeld werden met chemotherapie voor MBC, beoordeeld via ORR en PFS met behulp van RECIST 1.1 |
Principal:
Cohorte 1 : Évaluer l’activité antitumorale de tésétaxel en association avec l’un des trois inhibiteurs différents de la protéine 1 de mort cellulaire programmée ou ligand 1 de mort programmée (PD-(L)1) (y compris une comparaison randomisée de son activité antitumorale par rapport au nivolumab, pembrolizumab ou atézolizumab) chez des patients atteints d’un MBC triple-négatif PD-L1 positif non traité auparavant, sur base du taux de réponse objective (TRO) et de la survie sans progression (PFS) selon RECIST 1.1
Cohorte 2 : Évaluer l’activité antitumorale de tésétaxel en monothérapie chez des patients âgés atteints d’un MBC HR positif et HER2 négatif non traité auparavant par une chimiothérapie indiquée dans le MBC, sur base du taux TRO et PFS selon RECIST 1.1
Cohorte 3: Évaluer l’activité antitumorale du tésétaxel en monothérapie chez des patients adultes non âgés atteints d’un MBC HR positif et HER2 négatif non traité auparavant par une chimiothérapie indiquée dans le MBC |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
Cohort 1: To assess the antitumor activity of tesetaxel in combination with one of three different PD-(L)1 inhibitors (including a randomized comparison of the antitumor activity with nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab) in patients with previously untreated, triple-negative MBC as assessed by ORR and PFS by RECIST 1.1; To assess the safety and tolerability of tesetaxel in combination with one of three different PD-(L)1 inhibitors (nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab) in patients with previously untreated, triple-negative MBC
Cohort 2: To assess the antitumor activity of tesetaxel monotherapy in elderly patients with triple-negative MBC previously untreated with chemotherapy in the MBC setting as assessed by ORR and PFS by RECISIT 1.1; To assess the safety and tolerability of tesetaxel monotherapy in elderly patients with HER2 negative MBC previously untreated with chemotherapy in the MBC setting
Cohort 3: 'Please refer to the Study Protocol for remainder' |
Secundair:
Cohort 1: De antitumoractiviteit beoordelen van tesetaxel in combinatie met één van drie verschillende PD (L)1-remmers (waaronder een gerandomiseerde vergelijking van de antitumoractiviteit met nivolumab, pembrolizumab, of atezolizumab) bij patiënten met nog onbehandelde, drievoudig negatieve MBC; De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van tesetaxel in combinatie met één van drie verschillende PD (L)1-remmers (nivolumab, pembrolizumab, of atezolizumab) bij patiënten met nog onbehandelde, drievoudig negatieve MBC
Cohort 2: De antitumoractiviteit beoordelen van tesetaxel als monotherapie bij oudere patiënten met drievoudig negatieve MBC die nog niet behandeld zijn met chemotherapie voor MBC; De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van tesetaxel als monotherapie bij oudere patiënten met HER2-negatieve MBC die nog niet behandeld zijn met chemotherapie voor MBC.
Cohort 3: 'Gelieve naar het Studie Protocol te verwijzen voor de rest' |
Cohorte 1: Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance au tésétaxel en association avec l’un de trois inhibiteurs différents du PD-(L)1 chez des patients atteints d’un MBC triple-négatif, non traité auparavant; Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance au tésétaxel en association avec l’un de trois inhibiteurs différents du PD-(L)1 (nivolumab, pembrolizumab ou atézolizumab) chez des patients atteints d’un MBC triple-négatif, non traité auparavant
Cohorte 2: Évaluer l'activité antitumorale du tésétaxel en monothérapie chez des patients âgés atteints d’un MBC triple négatif non traité auparavant par une chimiothérapie indiquée dans le MBC; Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance au tésétaxel en monothérapie chez des patients âgés atteints d’un MBC HER2 négatif non traité auparavant par une chimiothérapie indiquée dans le MBC
Cohorte 3: 'veuillez vous référer au protocole d'étude pour le reste' |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female or male patients aged:
Cohort 1: ≥ 18 years old
Cohort 2: ≥ 65 years old
Cohort 3: ≥ 18 to < 65 years old
2. Histologically or cytologically confirmed breast cancer
3. Most recent biopsy must be HER2 negative based on local testing: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) guidelines should be utilized for assessing HER2 status
4. Cohort 1 only: Most recent biopsy must be hormone receptor (HR) (estrogen receptor and progesterone receptor) negative based on local testing per ASCO/CAP guidelines
5. Measurable disease per RECIST 1.1.
Patients with bone-only metastatic cancer must have a measurable lytic or mixed lytic-blastic lesion that can be accurately assessed by computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). Patients with bone-only disease without a lytic component (ie, blastic-only metastasis) are not eligible.
Known metastases to the CNS are permitted but not required. The following criteria apply:
o Patients must be neurologically stable and off corticosteroids for ≥ 7 days
o Patients with a history of CNS metastases who have completed local therapy with surgical resection and/or radiation therapy are eligible
o Patients may have CNS metastases that are stable or progressing radiologically. If patients have progressive brain metastases, they should be asymptomatic from their CNS disease.
o Patients with current evidence of leptomeningeal disease are not eligible
o Patients may have untreated brain metastases or previously treated brain metastases, as long as no immediate local CNS-directed therapy is indicated
o Any prior whole brain radiation therapy must have been completed > 14 days prior to the date of Enrollment
o Prior stereotactic brain radiosurgery is permitted at any time prior to Enrollment
o CNS surgical resection must have been completed > 28 days prior to the date of Enrollment; patient must have complete recovery from surgery
6. Documented (including de novo): (a) locally advanced breast cancer that is not considered curable by surgery and/or radiation; or (b) metastatic breast cancer (MBC)
7. Disease-free interval of at least 12 months after the completion of systemic neoadjuvant or adjuvant chemotherapy for patients previously treated with systemic chemotherapy for a tumor surgically resected with curative intent
8. Cohorts 2 and 3 only: Prior endocrine therapy with or without a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor unless endocrine therapy is not indicated (ie, short relapse-free interval while on adjuvant endocrine therapy [endocrine resistance]; rapidly progressing disease/visceral crisis; or endocrine intolerance). Any prior targeted therapies are
permitted. There is no limit to the number of prior endocrine therapies.
9. Cohort 1 only: At Screening, patients must have documented evidence of positive PD-L1 expression as assessed via immunohistochemistry (IHC) scoring by local, regional or central laboratory testing. In addition to any tissue used for PD-L1 testing to determine eligibility, a tumor block or 15 slides from a newly obtained or archival core or excisional biopsy of a not-previously-irradiated tumor lesion obtained since completion of any systemic therapy(metastatic tumor lesion preferred) must be submitted for central PD-L testing. If tumor block or 15 slides are unavailable or if biopsy thought to be unsafe,
discuss with Sponsor whether patient can be enrolled
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0, 1, or 2
11. Adequate bone marrow, hepatic, and renal function, as evidenced by:
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/μL without colony-stimulating factor support
Platelet count ≥ 100,000/μL
Hemoglobin ≥ 9 g/dL without need for hematopoietic growth factor or transfusion support in the preceding 3 weeks
Total bilirubin < 1.5 × upper limit of normal (ULN); does not apply to patients with Gilbert’s syndrome
ALT < 3 × ULN unless hepatic metastases are present, then < 5 × ULN
AST < 3 × ULN unless hepatic metastases are present, then < 5 × ULN
Calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min
Serum albumin ≥ 3.0 g/dL
Prothrombin time (PT) < 1.5 × ULN or international normalized ratio (INR) < 1.3, and partial thromboplastin time (PTT) < 1.5 × ULN; does not apply to patients on a stable dose of anticoagulant
Please refer to the Study Protocol for further inclusion criteria. |
1.Vrouwelijke of mannelijke patiënten van:
cohort 1: ≥ 18 jaar
cohort 2: ≥ 65 jaar
cohort 3: ≥ 18 jaar < 65 jaar
2.Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker
3.Het meest recente biopt moet HER2-negatief zijn op basis van lokaal onderzoek: de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) moeten gebruikt worden voor de beoordeling van de HER2-status
4.Enkel cohort 1: Het meest recente biopt moet hormoonreceptor(HR-) (oestrogeenreceptor en progesteronreceptor)negatief zijn op basis van lokaal onderzoek volgens de ASCO/CAP-richtlijnen
5.Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
•Patiënten met kanker die enkel gemetastaseerd is in het bot moeten een meetbare lytische of gemengd lytisch-blastische laesie hebben die nauwkeurig beoordeeld kan worden met computertomografie (CT) of magnetische kernresonantie (MRI). Patiënten met ziekte enkel in het bot zonder lytische component (d.w.z. enkel blastische metastase) zijn niet geschikt.
•Gekende metastasen in het CZS zijn toegestaan maar niet vereist. De volgende criteria gelden:
o Patiënten moeten neurologisch stabiel zijn en sinds ≥ 7 dagen geen corticosteroïden meer nemen
o Patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen in het CZS en die plaatselijke therapie met chirurgische resectie en/of radiotherapie afgerond hebben, zijn geschikt
o Patiënten mogen CZS-metastasen hebben die stabiel zijn of die vorderen op medische beelden. Als patiënten progressieve hersenmetastasen hebben, moeten die asymptomatisch zijn van hun CZS-ziekte.
o Patiënten met huidig bewijs van leptomeningeale ziekte zijn niet geschikt
o Patiënten mogen onbehandelde hersenmetastasen hebben of eerder behandelde hersenmetastasen, zolang er geen onmiddellijke plaatselijke CZS-gerichte therapie geïndiceerd is
o Eerdere radiotherapie van de volledige hersenen moet > 14 dagen voor de datum van registratie afgerond zijn
o Eerdere stereotactische radiochirurgie van de hersenen is toegestaan, gelijk wanneer vóór registratie
o Chirurgische resectie in het CZS moet afgerond zijn > 28 dagen voor de datum van registratie; patiënt moet volledig hersteld zijn van de operatie
6.Gedocumenteerd (inclusief nieuwe): (a) plaatselijk gevorderde borstkanker die ongeneeslijk wordt geacht via chirurgie en/of bestraling; of (b) gemetastaseerde borstkanker (MBC)
7.Ziektevrij interval van minstens 12 maanden na afronding van de systemische neoadjuvante of adjuvante chemotherapie voor patiënten die eerder behandeld zijn met systemische chemotherapie voor een tumor die ter genezing operatief verwijderd is
8.Enkel cohort 2 en 3: Eerdere endocriene therapie met of zonder een cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4/6-remmer tenzij endocriene therapie niet geïndiceerd is (d.w.z. kort recidiefvrij interval tijdens adjuvante endocriene therapie [endocriene resistentie]; snel vorderende ziekte/viscerale crisis of endocriene intolerantie). Eerdere gerichte therapieën zijn toegestaan. Er is geen beperking op het aantal eerdere endocriene therapieën.
9.Enkel cohort 1: Bij de screening moeten patiënten gedocumenteerd bewijs hebben van positieve PD-L1 expressie, bepaald met immunohistochemie (IHC) in een plaatselijk, regionaal of centraal laboratorium. Naast weefsel gebruikt voor de PD-L1 test ter bepaling van geschiktheid moet er voor een centrale PD-L1 test een tumorblokje ingediend worden of 15 coupes van een pas bekomen of gearchiveerd kern- of excisiebiopt van een niet eerder bestraalde tumorlaesie, bekomen na afronding van een systemische therapie (bij voorkeur gemetastaseerde tumorlaesie). Als er geen tumorblokje of 15 coupes beschikbaar zijn of als een biopsie onveilig geacht wordt, moet met de opdrachtgever besproken worden of de patiënt geregistreerd mag worden
10.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus 0, 1, of 2
11.Voldoende beenmerg-, lever- en nierfunctie, bewezen via:
•Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μl zonder koloniestimulerende factorondersteuning
•Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
•Hemoglobine ≥ 9 g/dl zonder nood aan ondersteuning met hematopoëtische groeifactor of transfusie in de voorgaande 3 weken
•Totaal bilirubine < 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); geldt niet voor patiënten met syndroom van Gilbert
•ALT < 3 × ULN tenzij er levermetastasen zijn, dan < 5 × ULN
•AST < 3 × ULN tenzij er levermetastasen zijn, dan < 5 × ULN
•Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min
•Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl
•Protrombinetijd (PT) < 1,5 × ULN of internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,3 en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 × ULN; geldt niet voor patiënten die een stabiele dosis antistolling nemen
Gelieve naar het protocol te verwijzen voor verdere inclusie criteria |
1.Patients de sexe féminin ou masculin âgés de :
•Cohorte 1 : ≥ 18 ans
•Cohorte 2 : ≥ 65 ans
•Cohorte 3 : ≥ 18 à < 65 ans
2.Cancer du sein confirmé par histologie ou cytologie
3.La biopsie la plus récente doit être HER2 négative sur la base d’une analyse locale : Les recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique/Collège des anatomopathologistes américains (ASCO/CAP) doivent être utilisées pour évaluer le statut HER2
4.Cohorte 1 uniquement : La biopsie la plus récente doit être négative pour le récepteur de l’hormone (RH) (récepteur à œstrogène et à progestérone), selon l’analyse locale, conformément aux directives de l’ASCO/CAP
5.Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
•Les patients atteints d’un cancer métastatique osseux uniquement doivent présenter une lésion lytique ou mixte, lytique-blastique, mesurable pouvant être évaluée avec précision par tomographie informatisée (CT) ou par imagerie par résonance magnétique (IRM). Les patients présentant des métastases osseuses uniquement et sans composante lytique (c.-à-d. métastase uniquement blastique) ne sont pas éligibles.
•Des métastases connues au niveau du SNC sont autorisées mais pas obligatoires. Les critères suivants s’appliquent :
o Les patients doivent être stables sur le plan neurologique et ne pas prendre de corticoïdes depuis ≥ 7 jours.
o Les patients ayant des antécédents de métastases au niveau du SNC et ayant terminé un traitement local par résection chirurgicale et/ou radiothérapie sont éligibles.
o Les patients peuvent présenter des métastases au niveau du SNC stables ou en progression radiologique. Si les patients ont des métastases cérébrales progressives, leur atteinte du SNC devrait être asymptomatique.
o Les patients avec symptômes visiblesde maladie leptoméningée ne sont pas éligibles.
o Les patients peuvent présenter des métastases cérébrales non traitées ou des métastases cérébrales traitées antérieurement, à condition qu’aucun traitement local immédiat ciblant le SNC ne soit indiqué.
o Toute radiothérapie antérieure du cerveau entier doit avoir été effectuée > 14 jours avant la date de recrutement.
o Une radiochirurgie stéréotaxique cérébrale préalable est autorisée à tout moment avant le recrutement.
o La résection chirurgicale du SNC doit avoir été effectuée > 28 jours avant la date de recrutement ; le patient doit être complètement rétabli.
6.Avec documentation à l’appui (y compris les cas de novo) : (a) cancer du sein localement avancé qui n’est pas considéré comme curable par la chirurgie et/ou la radiothérapie ; ou (b) cancer du sein métastatique (MBC)
7.Intervalle sans maladie d’au moins 12 mois après la fin de la chimiothérapie systémique néoadjuvante ou adjuvante chez les patients déjà traités par chimiothérapie systémique pour une tumeur réséquée par chirurgie dans un but curatif
8.Cohorte 2 et 3 uniquement : Traitement endocrinien antérieur avec ou sans inhibiteur de la kinase dépendante des cyclines (CDK 4/6), à moins que le traitement endocrinien ne soit pas indiqué (c.-à-d. court intervalle sans récidive pendant le traitement endocrinien adjuvant [résistance endocrinienne] ; progression rapide de la maladie/crise viscérale métastatique ; ou intolérance endocrinienne). Toute thérapie ciblée antérieure est autorisée. Il n’y a pas de limite au nombre de thérapies endocriniennes antérieures.
9.Cohorte 1 uniquement : À la sélection, les patients doivent avoir une preuve documentée de l’expression de PD-L1 telle qu’évaluée par les scores d’immunohistochimie (IHC) des analyses biologiques locales, régionales ou centrales. En plus des tissus utilisés dans les analyses de PD-L1 pour déterminer l’éligibilité, un bloc tumoral ou 15 lames d’une biopsie adéquate, nouvellement obtenue ou archivée, ou excisionnelle d’une lésion tumorale non préalablement irradiée obtenue après la fin de tout traitement systémique (lésion tumorale métastatique de préférence) doit être envoyé pour une détermination centrale de PD-L1.
10.Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2
Veuillez vous référer au protocole pour d'autres critères d'inclusion |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease
2. Cohort 1 only: prior treatment with pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, any other PD-(L)1/PD-L2 inhibitor, or a cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) inhibitor
3. Current evidence or history of leptomeningeal disease
4. Other cancer that required therapy within the preceding 5 years other than adequately treated: (a) non-melanoma skin cancer or in situ cancer; or (b) following approval by the Sponsor medical team, other cancer that has a very low risk of interfering with the safety or efficacy endpoints of the Study
5. Known human immunodeficiency virus infection, unless well controlled. Patients who are on an adequate antiviral regimen with no evidence of active infection are considered well controlled.
6. Known active hepatitis B or known active hepatitis C infection
7. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with Study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of Study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this Study
8. Presence of neuropathy Grade > 1 per NCI CTCAE version 5.0
9. History of hypersensitivity to any of the Study drugs or any of their ingredients, as applicable
10. Cohort 1 only:
Chronic autoimmune disease
Evidence of active, non-infectious pneumonia (eg, pneumonia due to autoimmune or connective tissue disease)
Treatment with a live vaccine within 30 days prior to the first dose of nivolumab, pembrolizumab, or atezolizumab
History of active tuberculosis
Prior organ transplantation including allogeneic stem cell transplantation
Active infection requiring systemic therapy
Current or prior use of immunosuppressive medication within 7 days prior to
Cycle 1, Day 1; the following are exceptions to this exclusion criterion:
o Intranasal, inhaled, or topical steroids, or local steroid injections (eg, intraarticular injection)
o Systemic corticosteroids at physiologic doses ≤ 10 mg/day of prednisone or equivalent
o Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication)
Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent; patients with Type 1 diabetes, vitiligo, psoriasis, hypothyroid disease, celiac disease or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible
11. Anticancer treatment, including endocrine therapy, radiotherapy (except stereotactic brain radiosurgery), chemotherapy or biologic therapy, ≤ 14 days prior to Enrollment
12. Major surgery ≤ 28 days prior to Enrollment; patient must have complete recovery from surgery
13. Less than 2 weeks or 5 plasma half-lives (whichever is greater) since last use of a medication or ingestion of an agent, beverage, or food that is a known clinically relevant strong inhibitor or known clinically relevant inducer of the cytochrome P450 (CYP) 3A pathway (patients should discontinue taking any regularly-taken medication that is a strong inhibitor or inducer of the CYP3A pathway)
14. Pregnant or breastfeeding
15. If, in the opinion of the Investigator, the patient is deemed unwilling or unable to comply with the requirements of the Study |
1.Eerdere chemotherapie voor plaatselijk gevorderde of gemetastaseerde ziekte
2.Enkel cohort 1: eerdere behandeling met pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, een andere PD (L)1/PD L2-remmer, of een cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmer
3.Huidig bewijs of voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte
4.Andere kanker waarvoor therapie nodig was in de afgelopen 5 jaar, behalve voldoende behandeld: (a) niet-melanome huidkanker of in-situ kanker; of (b) na goedkeuring door het medisch team van de opdrachtgever, andere kanker met een zeer laag risico op verstoring van de veiligheids- en werkzaamheidseindpunten van de studie
5.Gekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus, tenzij goed onder controle. Patiënten die op een adequaat antiviraal schema staan zonder bewijs van actieve infectie, worden beschouwd als goed onder controle.
6.Gekende actieve hepatitis B- of gekende actieve hepatitis C-infectie
7Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of afwijkend laboratoriumresultaat die/dat een hoger risico geeft voor studiedeelname of toediening van het onderzoeksmiddel, of die de interpretatie van de studieresultaten kan verstoren en naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maakt voor opname in deze studie
8.Aanwezigheid van neuropathie graad > 1 volgens NCI CTCAE versie 5.0
9.Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van hun bestanddelen, waar van toepassing
10.Enkel cohort 1:
•Chronische auto-immuunziekte
•Bewijs van actieve, niet-infectieuze longontsteking (bv. longontsteking door auto-immuun- of bindweefselziekte)
•Behandeling met een levend vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis nivolumab, pembrolizumab, of atezolizumab
•Voorgeschiedenis van actieve tuberculose
•Eerdere orgaantransplantatie waaronder allogene stamceltransplantatie
•Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is
•Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voor cyclus 1, dag 1; de volgende zijn uitzonderingen op dit exclusiecriterium:
o intranasale, geïnhaleerde of topische steroïden, of plaatselijke steroïdeninjecties (bv. intra-articulaire injectie)
o systemische corticosteroïden aan fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent
o steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bv. premedicatie voor CT-scan)
•Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren met een immunostimulerend middel; patiënten met diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypothyreoïdie, coeliakie of hyperthyreoïdie die geen behandeling met immunosuppressiva nodig hebben, zijn geschikt
11.kankerbehandeling, waaronder endocriene therapie, bestraling (behalve stereotactische radiochirurgie van de hersenen), chemotherapie of biologische therapie, ≤ 14 dagen voor registratie
12.grote operatie ≤ 28 dagen voor registratie; de patiënt moet volledig hersteld zijn van de operatie
13.minder dan 2 weken of 5 plasma-halfwaardetijden (naargelang wat meer is) sinds het laatste gebruik van een geneesmiddel of inname van een middel, drank, of voeding gekend als klinisch relevante krachtige remmer of gekend als klinisch relevante krachtige inductor van de cytochroom P450 (CYP)3A-geleidingsweg (patiënten moeten stoppen met regelmatig genomen medicatie die een krachtige remmer of inductor van de CYP3A-geleidingsweg is)
14.zwanger of borstvoeding
15.als de patiënt naar de mening van de onderzoeker niet bereid of niet in staat is de vereisten van de studie na te leven
|
1.Chimiothérapie antérieure pour une maladie localement avancée ou métastatique
2.Cohorte 1 uniquement : traitement antérieur par le pembrolizumab, le nivolumab, l’atézolizumab, tout autre inhibiteur du PD (L)1/PD L2, ou un inhibiteur de la protéine 4 associée au lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4)
3.Signes actuels ou antécédent de maladie leptoméningée
4.Autre cancer ayant nécessité un traitement au cours des 5 années précédentes et autre que les cancers suivants traités de façon adéquate : (a) cancer de la peau non mélanique ou cancer in situ ; ou (b) après approbation de l’équipe médicale du promoteur, autre cancer présentant un risque très faible d’interférer avec les critères de sécurité ou d’efficacité de l’étude
5.Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine, sauf si bien contrôlée. Les patients sous traitement antiviral adéquat, sans signe d’infection active, sont considérés comme bien contrôlés.
6.Hépatite B active connue ou hépatite C active connue
7.Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, ou toute anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration d’un médicament expérimental, ou pouvant interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude et qui selon l’investigateur rendrait le patient non adéquat à l’inclusion dans cette étude
8.Présence d’une neuropathie de grade > 1 selon les CTCAE du NCI version 5.0
9.Antécédent d’hypersensibilité à tout médicament de l’étude ou à tout ingrédient qui en fait partie, suivant le cas
10.Cohorte 1 uniquement :
• Maladie auto-immune chronique
• Symptômes de pneumonie active non infectieuse (p. ex., pneumonie due à une maladie auto-immune ou du tissu conjonctif)
• Traitement par vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de nivolumab, pembrolizumab ou atézolizumab
• Antécédent de tuberculose active
• Greffe d’organe antérieure, y compris une greffe allogénique de cellules souches
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Emploi actuel ou antérieur de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1 ; les exceptions à ce critère d’exclusion sont les suivantes :
o Corticoïdes intranasaux, inhalés ou topiques, ou injections locales de corticoïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
o Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
o Corticoïdes en tant que prémédication préventive de réaction d’hypersensibilité (p. ex., prémédication pour imagerie par CT)
• Maladie auto-immune active pouvant se détériorer lors de l’administration d’un agent immunostimulateur ; les patients atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis, d’hypothyroïdie, de maladie cœliaque ou d’hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
11.Traitement anticancéreux, y compris endocrinothérapie, radiothérapie (à l’exception de la radiochirurgie stéréotaxique du cerveau), chimiothérapie ou biothérapie ≤ 14 jours avant le recrutement
12.Opération majeure ≤ 28 jours avant le recrutement ; le patient doit être complètement rétabli
13.Moins de 2 semaines ou 5 demi-vies plasmatiques (selon l’éventualité la plus longue) depuis la dernière utilisation d’un médicament ou l’ingestion d’un agent, d’une boisson ou d’un aliment qui est un inhibiteur puissant cliniquement pertinent connu ou un inducteur cliniquement pertinent connu de la voie du cytochrome P450 (CYP) 3A (les patients doivent arrêter de prendre tout médicament pris régulièrement qui est un puissant inhibiteur ou inducteur de la voie du CYP3A)
14.Femmes enceintes ou qui allaitent
15.Si, selon l’investigateur, le patient est jugé non collaborant ou incapable de se conformer aux exigences de l’étude
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoints:
Cohort 1 only: Objective response rate (ORR) as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with PD-L1 positive disease
Cohort 1 only: Progression-free survival (PFS) as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with PD-L1 positive disease
Cohorts 2 and 3: ORR as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with HER2 negative, HR positive disease
Cohorts 2 and 3: PFS as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with HER2 negative, HR positive disease |
Primaire werkzaamheidseindpunten:
Enkel cohort1: Objectieve respons (ORR), beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria bij patiënten met PD-L1 positive ziekte
Enkel cohort 1: progressievrije overleving (PFS), beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria bij patiënten met PD-L1 positieve ziekte
Enkel cohort 2 en 3: ORR beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria bij patiënten met HER2-negatieve, HR-positieve ziekte
Enkel cohort 2 en 3: PFS beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria bij patiënten met HER2-negatieve, HR-positieve ziekte |
Critères d’évaluation principaux de l’efficacité :
Cohorte 1 uniquement: Taux de réponse objective (TRO) évalué par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie PD-L1 positive
Cohorte 1 uniquement : Survie sans progression (SSP) évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie PD-L1 positive
Cohortes 2 et 3 uniquement : TRO évalué par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie HER2 négative, HR positive
Cohortes 2 et 3 uniquement : SSP évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie HER2 négative, HR positive |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort 1 only, in pts with PD-L1 positive disease: ORR (approx. 2-3 yrs); PFS (approx. 2-3 yrs)
Cohort 2 only, in pts with HER2 negative, HR positive disease: ORR (approx. 1.5-2.5 yrs); PFS (approx. 1.5-2.5 yrs)
Cohort 3 only, in pts with HER2 negative, HR positive disease: ORR (approx. 2-3 yrs); PFS (approx. 2-3 yrs) |
Enkel cohort 1, in ptn met PD-L1 positieve ziekte: ORR (ca. 2-3 jaar); PFS (ca. 2-3 jaar)
Enkel cohort 2, in ptn met HER2 negatieve, HR positieve ziekte: ORR (ca. 1.5-2.5 jaar); PFS (ca. 1.5-2.5 jaar)
Enkel cohort 3, in ptn met HER2 negatieve, HR positieve ziekte: ORR (ca. 2-3 jaar); PFS (ca. 2-3 jaar) |
Cohorte 1 uniquement, chez les patients présentant la maladie PD-L1 positive: ORR (ca. 2-3 ans); PFS (ca. 2-3 ans)
Cohorte 2 uniquement, chez les patients présentant la maladie HER2 negative, HR positive: ORR (ca. 1.5-2.5 ans); PFS (ca. 1.5-2.5 ans)
Cohorte 3 uniquement, chez les patients présentant la maladie HER2 negative, HR positive: ORR (ca. 2-3 ans); PFS (ca. 2-3 ans) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Cohort 1 only: ORR as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in all patients
Cohort 1 only: PFS as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in all patients
Cohorts 2 and 3 only: ORR as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with triple-negative disease
Cohorts 2 and 3 only: PFS as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria in patients with triple-negative disease
Duration of response (DoR) as assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria
Overall survival (OS)
Exploratory Efficacy Endpoints:
Cohort 1 only: ORR level of PD-L1 expression as determined by central PD-L1 testing, where tumor response status is assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria
Cohort 1 only: PFS by level of PD-L1 expression as determined by central PD-L1 testing, where tumor response status is assessed by the Investigators using RECIST 1.1 criteria
CNS ORR as assessed by the Investigators in patients with CNS metastases at baseline
CNS DoR as assessed by the Investigators in patients with CNS metastases at baseline
Safety Endpoints:
Treatment-emergent adverse events (TEAEs), including deaths and other serious adverse events (SAEs)
Immune-related adverse events (AEs)
Clinical laboratory abnormalities |
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
Enkel cohort 1: ORR, beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria in alle patiënten
Enkel cohort 1: PFS, beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria in alle patiënten
Enkel cohort 2 en 3: ORR, beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria in patiënten met triple-negatieve ziekte
Enkel cohort 2 en 3: PFS, beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria in patiënten met triple-negatieve ziekte
Duur van respons (DoR), beoordeeld door de onderzoekers a.d.h.v. de RECIST 1.1- criteria
Totale overleving (OS)
Verkennende werkzaamheidseindpunten:
Enkel cohort 1: ORR per level van PD-L1-expressie, beoordeeld door centrale PD-L1 testing, waarbij tumorrespons-status door de onderzoekers beoordeeld wordt a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria
Enkel cohort 1: PFS per level van PD-L1-expressie, beoordeeld door centrale PD-L1 testing, waarbij tumorrespons-status door de onderzoekers beoordeeld wordt a.d.h.v. de RECIST 1.1-criteria
CZS ORR, beoordeeld door de onderzoekers bij patiënten met metastasen in het CZS op baseline
CZS DoR, beoordeeld door de onderzoekers bij patiënten met metastasen in het CZS op baseline
Veiligheidseindpunten:
Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling (TEAE’s), waaronder overlijdens en andere ernstige bijwerkingen (SAE’s)
Immuungerelateerde bijwerkingen (AE's)
Klinisch afwijkende laboratoriumresultaten |
Critères d’évaluation secondaires de l’efficacité :
Cohorte 1 uniquement : ORR évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez tous les patients
Cohorte 1 uniquement : PFS évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez tous les patients
Cohortes 2 et 3 uniquement : ORR évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie triple-negative
Cohortes 2 et 3 uniquement : PFS évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1 chez les patients présentant la maladie triple-negative
Durée de la réponse (DR) évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1
Survie globale (SG)
Critères d’évaluation exploratoires de l’efficacité :
Cohorte 1 uniquement : TRO par expression de PD-L1, le statut de la réponse tumorale étant évalué par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1
Cohorte 1 uniquement : SSP par expression de PD-L1, le statut de la réponse tumorale étant évalué par les investigateurs selon les critères RECIST 1.1
TRO du SNC, évalué par les investigateurs chez les patients présentant des métastases au niveau du SNC à la référence
DoR du SNC, évaluée par les investigateurs chez les patients présentant des métastases au niveau du SNC à la référence
Critères d’évaluation de la sécurité :
Événements indésirables apparus en cours de traitement (EIAT), y compris les décès et les autres événements indésirables graves (EIG)
Événements indésirables liés à l’immunité
Anomalies biologiques cliniques |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary:
Cohort 1 only, all pts: ORR (approx. 2-3yrs); PFS (approx. 2-3yrs)
Cohort 2 only, pts with triple-negative disease: ORR (appr. 1.5-2.5 yrs); PFS (appr. 1.5-2.5 yrs)
Cohort 3 only, pts with triple-negative disease: ORR (appr. 2-3yrs); PFS (appr. 2-3yrs)
All pts: DoR (appr. 2-3yrs); OS (4-5yrs)
Exploratory:
Cohort 1 only: by PD-L1 expression ORR (appr. 2-3yrs) and PFS (appr. 2-3yrs) ; in pts with CNS metastases at baseline CNS ORR (appr. 2-3yrs) and CNS DoR (appr. 2-3yrs)
All pts: CNS ORR in pts with CNS metastases at baseline (appr. 2-3 yrs); CNS DoR in pts with CNS matastases at baseline (appr. 2-3yrs)
Safety: A DSMC will conduct periodic reviews of safety data, including an interim analysis of the first 6 pts who have completed the 1st cycle of therapy in Cohort 1. |
Secundair:
Cohort 1 enkel, alle ptn: ORR (ca. 2-3 jr); PFS (ca. 2-3 jr)
Cohort 2 enkel, ptn met triple-negatief ziekte: ORR (ca. 1.5-2.5 jr); PFS (ca. 1.5-2.5 jr)
Cohort 3 enkel, ptn met triple-negatieve ziekte: ORR (ca. 2-3 jr); PFS (ca. 2-3 jr)
All ptns: DoR (Ca. 2-3 jr), OS (ca. 4-5 jr)
Verkennend:
Cohort 1 enkel: door PD-L1 expressie ORR (ca. 2-3 jr) en PFS (ca. 2-3 jr); in ptn met CNS metastasen op baseline CNS ORR (ca. 2-3 jr) en CNS DoR (ca. 2-3 jr)
alle ptn: CNS ORR in ptn met CNS metastasen op baseline (ca. 2-3 jr); CNS DoR in ptn met CNS metastasen op baseline (ca. 2-3 jr)
Veiligheidsanalyse: Een DSMB zal de veiligheidsgegevens regelmatig beoordelen, waaronder een tussentijdse analyse van de eerste 6 patiënten die de eerste cyclus therapie in cohort 1 hebben afgerond. |
Secondaire:
Cohorte 1 uniq., tous pts: ORR (ca.2-3ans); PFS (ca.2-3ans)
Cohorte 2 uniq., pts avec maladie triple-négative: ORR (ca.1.5-2.5ans); PFS (ca.1.5-2.5ans)
Cohorte 3 uniq., pts avec maladie triple-négative: ORR (ca.2-3ans); PFS (ca.2-3ans)
Tous pts: DoR (ca.2-3ans); OS (ca.4-5ans)
Exploratoire:
Cohorte 1 uniq.: Par expression PD-L1 TRO (ca.2-3ans) et SSP (ca 2-3ans); dans pts avec métastases SNC à la référence SNC TRO (ca.2-3ans) et SNC DoR (ca.2-3ans)
Tous pts: SNC TRO dans pts avec métastases SNC à la rérérence (ca.2-3ans); SNC DoR dans pts avec métastases SNC à la référence (ca.2-3ans)
Sécurité : DSMB données procédera à examens périodiques des données de sécurité, y compris analyse intermédiaire des 6 premiers patients ayant terminé Cycle 1 de traitement dans cohorte 1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
