| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid tumors known to overexpress GRPR and with [68Ga]-NeoB lesion uptake |
| Tumores sólidos avanzados que sobreexpresan RPLG y captación de lesiones de [68Ga]-NeoB. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors expressing a specific target (GRPR) identified by [68Ga]-NeoB and for treatment with [177Lu]-NeoB |
| Tumores sólidos que expresan un objetivo específico (RPLG) identificado por [68Ga] -NeoB y para el tratamiento con [177Lu] -NeoB |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I:
• To identify the maximum tolerated dose (MTD) and/or Recommended Phase II dose (RP2D) of [177Lu]-NeoB
Phase IIa:
• To assess the Disease Control Rate (DCR) at week 20 of [177Lu]-NeoB at the RP2D |
Fase I:
• Identificar la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de [177Lu]-NeoB.
Fase IIa:
• Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) en la semana 20 con la DRF2 de [177Lu]-NeoB. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase I:
• To assess the PK as well as the distribution and radiation dosimetry of each dose level of [177Lu]-NeoB
• To assess the preliminary anti-tumor activity of [177Lu]-NeoB
Phase IIa:
• To assess quality of life of patients via EORTC QLQ-C30 Questionnaire
• To further assess the anti-tumor activity of [177Lu]-NeoB
Phase I and IIa:
• To characterize the safety and tolerability of [177Lu]-NeoB
• To further characterize the safety and tolerability of [68Ga]-NeoB |
Fase I:
• Evaluar la farmacocinética, la distribución y la dosimetría de la radiación de cada nivel de dosis de [177Lu]-NeoB.
• Evaluar la actividad antitumoral preliminar de [177Lu]-NeoB.
Fase IIa:
• Evaluar la calidad de vida de los pacientes mediante el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.
• Evaluar con más detalle la actividad antitumoral de [177Lu]-NeoB.
Fases I y IIa:
• Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de [177Lu]-NeoB.
• Caracterizar mejor la seguridad y la tolerabilidad de [68Ga]-NeoB. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study.
2. Adult patients (age ≥ 18 years old) with any of the following advanced or metastatic solid tumors: breast cancer, lung cancer, prostate cancer, GIST, GBM.
3. At least one measurable lesion as per RECIST 1.1, RANO (applicable for GBM only) criteria detected on the low-dose CT/MRI (for GBM MRI only) acquired together with the [68Ga]-NeoB PET. The same identified measurable lesion shows [68Ga]-NeoB uptake on PET/CT or PET/MRI. If the only matching lesion is located in the bone, the patient will still be eligible.
4. Patients for whom no standard therapy is available, tolerated or appropriate.
5. Patient Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2.
6. Life expectancy more than 6 months. |
1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.
2. Pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con cualquiera de los siguientes tumores sólidos avanzados o metastásicos: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, GIST, GBM.
3. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1, RANO (aplicable sólo para GBM) detectada en la TC/RM de dosis baja (sólo para GBM) adquirida junto con la PET [68Ga]-NeoB. La misma lesión medible identificada muestra captación de [68Ga]-NeoB en PET/TC o PET/RM. Si la única lesión coincidente está localizada en el hueso, el paciente seguirá siendo elegible.
4. Pacientes para los que no se dispone de una terapia estándar, tolerada o apropiada.
5. Estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) del paciente ≤ 2.
6. Esperanza de vida superior a 6 meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have not had resolution, except where otherwise stated in the inclusion/ exclusion criteria, of all clinically significant toxic effects of prior systemic cancer therapy, surgery, or radiotherapy to Grade ≤1 (except for alopecia).
2. Creatinine clearance (calculated using Cockcroft-Gault formula, or measured) < 60 mL/min or serum creatinine > 1.5 x ULN
3. Platelet count of < 75 x 109/L
4. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 x 109/L.
5. Hemoglobin < 9 g/dL
6. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 x upper limit of normal (ULN) if no demonstrable liver metastases or > 5 x ULN in the presence of liver metastases
7. Total bilirubin > 1.5 x ULN, except for patients with documented Gilbert’s syndrome who are eligible if total bilirubin ≤ 3 x ULN
8. Serum amylase and/or lipase > 1.5 x ULN
9. Known or expected hypersensitivity to [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB or any of their excipients.
10. Impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the following:
• Clinically significant and/or uncontrolled heart disease such as congestive heart failure requiring treatment (NYHA grade ≥ 2), uncontrolled arterial hypertension or clinically significant arrhythmia
• LVEF < 50% as determined by echocardiogram (ECHO)
• QTcF >470 msec for females and QTcF >450 msec for males on screening electrocardiogram (ECG) or congenital long QT syndrome
• Acute myocardial infarction or unstable angina pectoris < 3 months prior to [177Lu]-NeoB (IMP1) administration.
11. Patients with diabetes mellitus not stable under current treatment as judged by the investigator or with hyperglycemia ≥ CTCAE Grade 2
12. Patients with history of or ongoing acute or chronic pancreatitis.
13. Concurrent bladder outflow obstruction or unmanageable urinary incontinence.
14. Administration of a radiopharmaceutical with therapeutic intent within a period corresponding to 10 half-lives of the radionuclide used prior to injection of [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Prior External Beam Radiation Therapy (EBRT) to more than 25% of the bone marrow.
16. [223Ra]-therapy within the context of diffuse bone or bone-marrow involvement (i.e. “superscan” defined as bone scintigraphy in which there is excessive skeletal radioisotope uptake [>20 bone lesions] in relation to soft tissues along with absent or faint activity in the genitourinary tract due to diffuse bone/ bone marrow metastases).
17. Patients who have changed the dose of systemic steroid therapy within less than 2 weeks prior to [177Lu]-NeoB (IMP1) administration or patients for whom steroid dose increase is anticipated during the study.
18. Patients who have received prior systemic anti-cancer treatment within the following time frames:
• Cyclical chemotherapy within a period that is shorter than the cycle length used for that treatment (e.g. 6 weeks for nitrosourea, mitomycin-C) prior to starting [177Lu]-NeoB treatment
• Biologic therapy (e.g. antibodies), continuous or intermittent small molecule therapeutics, or any other investigational agents within a period which is ≤ 5 T1/2 or ≤ 4 weeks (whichever is shorter) prior to starting [177Lu]-NeoB treatment
19. History of somatic or psychiatric disease/condition that may interfere with the objectives and assessments of the study.
20. Malignant disease, other than that being treated in this study. Exceptions to this exclusion include the following: malignancies that were treated curatively and have not recurred within 2 years prior to [177Lu]-NeoB treatment; completely resected basal cell and squamous cell skin cancers; any malignancy considered to be indolent and that has never required therapy; and completely resected carcinoma in situ of any type.
21. Pregnant or breast-feeding women
22. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, are not allowed to participate in this study UNLESS they are using highly effective methods of contraception throughout the study and for 6 months after study drug discontinuation. Highly effective contraception methods include are discussed in the protocol.
23. Participation in any other investigational trial at the time of informed consent signature. |
1. Los pacientes que no han tenido la resolución, excepto cuando se indique lo contrario en los criterios de inclusión/exclusión, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia sistémica previa contra el cáncer, la cirugía o la radioterapia hasta el grado ≤1 (excepto la alopecia).
2. Aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) < 60 mL/min o creatinina sérica > 1,5 x ULN
3. Recuento de plaquetas < 75 x 109/L
4. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 109/L.
5. Hemoglobina < 9 g/dL
6. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x límite superior de la normalidad (ULN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas
7. Bilirrubina total > 1,5 x ULN, excepto en el caso de los pacientes con síndrome de Gilbert documentado que son elegibles si la bilirrubina total ≤ 3 x ULN
8. Amilasa y/o lipasa séricas > 1,5 x ULN
9. Hipersensibilidad conocida o prevista a [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB o a cualquiera de sus excipientes.
10. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento (grado de la NYHA ≥ 2), hipertensión arterial no controlada o arritmia clínicamente significativa.
- FEVI < 50% determinada por ecocardiograma (ECHO)
- QTcF >470 mseg para las mujeres y QTcF >450 mseg para los hombres en el electrocardiograma (ECG) de cribado o síndrome de QT largo congénito
- Infarto de miocardio agudo o angina de pecho inestable < 3 meses antes de la administración de [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Pacientes con diabetes mellitus no estable bajo el tratamiento actual a juicio del investigador o con hiperglucemia ≥ CTCAE Grado 2
12. Pacientes con historia de pancreatitis aguda o crónica o en curso.
13. Obstrucción concurrente del flujo de salida de la vejiga o incontinencia urinaria inmanejable.
14. Administración de un radiofármaco con intención terapéutica en un período correspondiente a 10 vidas medias del radionúclido utilizado antes de la inyección de [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Radioterapia de haz externo (EBRT) previa en más del 25% de la médula ósea.
16. 16. Terapia con [223Ra] en el contexto de una afectación difusa del hueso o de la médula ósea (es decir, "superescaneo" definido como una gammagrafía ósea en la que hay una captación excesiva de radioisótopos en el esqueleto [>20 lesiones óseas] en relación con los tejidos blandos, junto con una actividad ausente o débil en el tracto genitourinario debido a metástasis difusas en el hueso o la médula ósea).
17. Pacientes que hayan cambiado la dosis del tratamiento con esteroides sistémicos en un plazo inferior a 2 semanas antes de la administración de [177Lu]-NeoB (IMP1) o pacientes en los que se prevea un aumento de la dosis de esteroides durante el estudio.
18. 18. Pacientes que hayan recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo dentro de los siguientes plazos
- Quimioterapia cíclica en un período más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (por ejemplo, 6 semanas para la nitrosourea, mitomicina-C) antes de iniciar el tratamiento con [177Lu]-NeoB
- Terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos), terapéutica de moléculas pequeñas continua o intermitente, o cualquier otro agente en investigación dentro de un período que sea ≤ 5 T1/2 o ≤ 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar el tratamiento con [177Lu]-NeoB
19. Antecedentes de enfermedad/condición somática o psiquiátrica que pueda interferir con los objetivos y evaluaciones del estudio.
20. 20. Enfermedad maligna, distinta de la que se está tratando en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: enfermedades malignas que hayan sido tratadas de forma curativa y que no hayan reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento con [177Lu]-NeoB; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier enfermedad maligna considerada indolente y que nunca haya requerido terapia; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
22. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, no pueden participar en este estudio A MENOS QUE utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen se discuten en el protocolo.
23. Participación en cualquier otro ensayo de investigación en el momento de la firma del consentimiento informado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I
• Incidence and nature of dose limiting toxicities (DLTs)
Phase IIa
• DCR at week 20 as assessed by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST v1.1) for solid tumors or as per Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria for GBM |
Fase I
- Incidencia y naturaleza de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Fase IIa
- RCD en la semana 20 según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para tumores sólidos o según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Neuro-Oncología (RANO) para el GBM |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
• End of DLT period of last patient (each cohort)
Phase IIa
• Week 20 |
Fase I
- Fin del periodo de DLT del último paciente (cada cohorte)
Fase IIa
- Semana 20 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I
• Tissue Activity Curves (ACs) generated from the amount of radioactivity in one given tissue at a given moment over the amount of radioactivity present in the blood at that given moment
• Time ACs, describing % of the activity amount injected vs. time will be derived.
• Absorbed radiation doses of [177Lu]-NeoB in critical organs (e.g. kidneys, bone marrow, pancreas)
• Urinary excretion of [177Lu]-NeoB
• Half-life of [177Lu]-NeoB in blood
• Residence times of [177Lu]-NeoB in organs and tumor lesions
• Disease Control Rate (DCR), Objective Response Rate (ORR), Duration of Response (DOR)
Phase IIa
• Changes from baseline in EORTC QLQ-C30
• Objective response rate (ORR), Duration of Response (DOR), Progression Free Survival (PFS) as assessed by RECIST version 1.1 or RANO criteria and OS
Phase I and IIa:
• Adverse events, serious adverse events, changes in hematology and chemistry values, vital signs, ECGs
• Dose interruptions and modifications
• Adverse events, serious adverse events |
Fase I
- Curvas de actividad tisular (ACs) generadas a partir de la cantidad de radiactividad en un tejido dado en un momento dado sobre la cantidad de radiactividad presente en la sangre en ese momento dado
- Se derivarán las ACs de tiempo, que describen el % de la cantidad de actividad inyectada frente al tiempo.
- Dosis de radiación absorbida de [177Lu]-NeoB en órganos críticos (por ejemplo, riñones, médula ósea, páncreas)
- Excreción urinaria de [177Lu]-NeoB
- Vida media de [177Lu]-NeoB en la sangre
- Tiempos de residencia de [177Lu]-NeoB en órganos y lesiones tumorales
- Tasa de control de la enfermedad (DCR), tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DOR)
Fase IIa
- Cambios desde el inicio en el EORTC QLQ-C30
- Tasa de respuesta objetiva (ORR), duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada según los criterios RECIST versión 1.1 o RANO y OS
Fase I y IIa:
- Efectos adversos, efectos adversos graves, cambios en los valores hematológicos y químicos, signos vitales, ECG
- Interrupciones y modificaciones de la dosis
- Efectos adversos, efectos adversos graves |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
• Last patient last visit
Phase IIa
• Last patient last visit |
Fase I
- Última visita del paciente
Fase IIa
- Última visita del paciente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Austria |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the clinical trial is defined as the last visit of the last patient. |
| El final del ensayo clínico se define como la última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 37 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 37 |
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