| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) and newly diagnosed MM (NDMM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed multiple myeloma and multiple myeloma that recurs or is resistant to other treatments previously tried by the patient. |
| Myélome multiple nouvellement diagnostiqué et myélome multiple récidivant ou qui a résisté aux autres traitements précédemment pris par le patient. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the recommended dose and regimen, and evaluate the safety and preliminary efficacy of CC-92480 in combination with standard treatments in subjects with RRMM and NDMM
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| Déterminer la dose et le schéma recommandés, et évaluer l’innocuité et l’efficacité préliminaire du CC-92480 en association à des traitements standard chez les patients atteints d’un MMRR ou d’un MMND |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate additional measures of efficacy (time-to-response, duration of response, complete response rate) of CC-92480 in combination with standard treatments in subjects with RRMM and NDMM
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| Évaluer les mesures supplémentaires de l’efficacité (délai de réponse, durée de la réponse, taux de réponse complète) du CC-92480 en association à des traitements standard chez les patients atteints d’un MMRR ou d’un MMND |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject is ≥ 18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted.
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
4. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0, 1 or 2.
5. Females of childbearing potential (FCBP) must:
a. Have 2 negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence* from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence* from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to comply with two reliable forms of contraception as defined in the Pregnancy Prevention Plan (PPP)without interruption, 28 days prior to starting CC-92480, during the study treatment (including during dose interruptions), and for 28 days after the last dose of CC-92480 or 90 days after the last dose of BTZ (for Cohorts A, D and G) or DARA (for Cohorts B and E) or 6 months after the last dose of CFZ (for Cohorts C and F), whichever is later.
Note: A female of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point and, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy, or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months.
6. Male subjects must:
a. Practice true abstinence* (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use of a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study (even during dose
interruptions) and for at least 3 months following study treatment discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
* True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and coitus interruptus (withdrawal) are not acceptable methods of contraception.
7. Males must agree to refrain from donating sperm or semen while on study treatment, and for at least 3 months following last dose of study treatment. Females must refrain from egg cell (ova) donation while on study treatment, and for 28 days after the last dose of CC-92480.
8. All subjects must agree to refrain from donating blood while on study treatment and for 28 days after the last dose of study treatment.
9. All male and female subjects must follow all requirements defined in the Pregnancy Prevention Plan for Subjects in Clinical Trials.
Please refer to protocol for additional inclusion criteria for subjects in Cohorts A, B, C, D, E and F and for subjects in Cohort G.
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1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
2. Compréhension et signature volontaire du FCE avant toute évaluation ou procédure liée à l’étude.
3. Volonté et capacité de respecter le calendrier des visites de l’étude et les autres exigences du protocole.
4. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2.
5. Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent :
a. Obtenir un résultat négatif à deux tests de grossesse contrôlés par l’investigateur avant le début du traitement de l’étude. Elles doivent accepter de passer des tests de grossesse pendant l’étude et après la fin du traitement de l’étude. Cette règle s’applique même si la patiente pratique l’abstinence totale* de tout rapport hétérosexuel.
b. Soit s’engager à une abstinence hétérosexuelle totale* (contrôlée tous les mois et documentée), soit accepter d’utiliser et être capable de respecter deux des méthodes de contraception fiables définies dans le Programme de prévention de la grossesse (PPG) sans interruption, 28 jours avant de commencer à prendre le CC-92480, pendant le traitement de l’étude (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant 28 mois après l’administration de la dernière dose de CC-92480, 90 jours après l’administration de la dernière dose de BTZ (cohortes A, D et G) ou de DARA (cohortes B et E) ou six mois après l’administration de la dernière dose de CFZ (cohortes C et F), la période la plus longue étant retenue.
Remarque : une femme en âge de procréer (FAP) est une femme qui : 1) a eu ses règles à un moment donné ; 2) n’a pas subi d’hystérectomie ni d’ovariectomie bilatérale ; ou 3) n’a pas atteint la ménopause de façon naturelle (l’aménorrhée suite à un traitement anticancéreux n’exclut pas la possibilité de grossesse) au cours d’au moins 24 mois consécutifs.
6. Les patients masculins doivent :
a. Pratiquer une abstinence totale* (contrôlée tous les mois) ou accepter d’utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant la participation à l’étude (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins trois mois après l’arrêt du traitement de l’étude, et ce même s’ils ont subi une vasectomie réussie.
* L’abstinence totale est acceptable si elle correspond au mode de vie de prédilection du patient ou de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., les méthodes du calendrier et de détection de l’ovulation, les méthodes symptothermique et post-ovulation) et le coït interrompu (retrait) ne constituent pas des méthodes de contraception acceptables.
7. Les patients masculins doivent accepter de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de l’étude et pendant au moins trois mois après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude. Les femmes doivent s’abstenir de faire un don d’ovule pendant le traitement de l’étude et pendant 28 jours après l’administration de la dernière dose de CC-92480.
8. Tous les patients et patientes doivent s’abstenir de faire un don de sang pendant le traitement de l’étude et pendant 28 jours après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude.
9. Tous les patients et patientes doivent respecter l’ensemble des exigences définies dans le Programme de prévention de la grossesse destiné aux patients participant à des essais cliniques.
Veuillez consulter le protocole pour connaître les autres critères d’inclusion des patients des cohortes A, B, C, D, E et F et des patients de la cohorte G.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study.
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study.
4. Subject has any of the following laboratory abnormalities:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1,000/µL (for Phase 1 without growth factor support for ≥ 7 days [≥ 14 days for pegfilgrastim])
b. Platelet count: < 75,000/µL (it is not permissible to transfuse a subject to reach this level)
c. Hemoglobin < 8 g/dL (< 4.9 mmol/L)
d. Creatinine clearance (CrCL) < 45 mL/min
e. Corrected serum calcium > 13.5 mg/dL (> 3.4 mmol/L)
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 x ULN
g. Serum total bilirubin > 1.5 x ULN or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert’s syndrome
h. Prothrombin time (PT)/international normalized ration (INR) > 1.5 x ULN or partial thromboplastin time (PTT) > 1.5 x ULN, (for subjects not receiving therapeutic anticoagulation).
5. Subject has peripheral neuropathy ≥ Grade 2
6. Subject with gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of CC-92480.
7. Subject has prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years with the exception of the following non-invasive malignancies:
• Basal cell carcinoma of the skin
• Squamous cell carcinoma of the skin
• Carcinoma in situ of the cervix
• Carcinoma in situ of the breast
• Incidental histologic finding of prostate cancer or prostate cancer that is curative
8. Subject has plasma cell leukemia, Waldenstrom’s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) or clinically significant amyloidosis.
9. Subject with known central nervous system (CNS) involvement with myeloma.
10. Subject has received immunosuppressive medication within the last 14 days of initiating study treatment. Please refer to protocol for exceptions to this criterion.
11. Subject has impaired cardiac function or clinically significant cardiac disease, including any of the following:
• Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% as determined by echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan at Screening.
• Complete left bundle branch, bifascicular block or other clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) finding at Screening
• A prolongation of QT interval on Screening ECG as defined by repeated demonstration of a QTc interval > 470 milliseconds (msec) using Fridericia’s QT correction formula; a history of or current risk factors for Torsades de Pointe (eg, heart failure, hypokalemia, or a family history of Long QT Syndrome); and concurrent administration of medications that prolong the QT/QTc interval
• Congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV).
• Myocardial infarction within 12 months prior to starting study treatment.
• Unstable or poorly controlled angina pectoris, including the Prinzmetal variant of angina pectoris
• History of severe coronary artery disease, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, sick sinus syndrome, pericardial disease or electrocardiographic evidence of acute ischemia or Grade 3 conduction system abnormalities unless subject has a pacemaker
12. Uncontrolled hypertension or uncontrolled diabetes within 14 days prior to enrollment.
13. Concurrent administration of strong CYP3A modulators
14. Subject is a female who is pregnant, nursing or breastfeeding, or who intends to become pregnant during the participation in the study.
15. Subject is positive for human immunodeficiency virus (HIV), chronic or active hepatitis B, or active hepatitis A or C.
16. Subject has a history of anaphylaxis or hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, BTZ (for Cohorts A, D and G), DARA (for Cohort B), CFZ (for Cohort C) or dexamethasone.
17. Subject has known or suspected hypersensitivity to the excipients contained in the formulation of CC-92480, BTZ (for Cohorts A, D and G), DARA (for Cohorts B and E), CFZ (for Cohorts C and F) or dexamethasone.
18. Contraindications to the standard treatment regimens, per local prescribing inform
19. Subject is unable or unwilling to undergo protocol required thromboembolism prophylaxis.
Please refer to protocol for additional exclusion criteria for subjects in Cohorts A, B, C, D, E and F and for subjects in Cohort G.
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1. Tout problème médical, anomalie d’analyses biologiques ou maladie psychiatrique significatifs interdisant au patient de participer à l’étude.
2. Toute affection, y compris présence d’anomalies aux analyses biologiques, qui entraînerait des risques inacceptables pour le/la patient(e) s’il/si elle participait à l’étude.
3. Toute affection empêchant l’interprétation des données de l’étude.
4. L’une des anomalies biologiques suivantes :
a. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1 000/μl (pour la phase I sans traitement par facteur de croissance pendant au moins sept jours [au moins 14 jours pour le pegfilgrastim])
b. Plaquettes < 75 000/µl (aucune transfusion n’est autorisée pour atteindre ce taux)
c. Hémoglobine < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l)
d. Clairance de la créatinine (ClCr) < 45 ml/min
e. Calcium sérique corrigé > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
f. Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) sérique > 2,5 x LSN
g. Taux sérique de bilirubine totale > 1,5 x LSN ou > 3,0 mg/dl en cas de maladie de Gilbert documentée
h. Temps de prothrombine (TP) selon l’INR (International Normalized Ratio) > 1,5 x LSN ou temps de thromboplastine partielle (TTP) > 1,5 x LSN (patients ne recevant pas de traitement anticoagulant)
5. Neuropathie périphérique de niveau 2 ou supérieur
6. Maladie gastro-intestinale susceptible d’altérer significativement l’absorption du CC-92480
7. Antécédents de tumeurs malignes, autres que le MM (sauf rémission complète d’une durée de 5 ans ou plus), à l’exception des cancers non invasifs suivants :
• Carcinome basocellulaire cutané
• Carcinome épidermoïde cutané
• Carcinome in situ du col de l’utérus
• Carcinome in situ du sein
• Découverte histologique fortuite d’un cancer de la prostate ou cancer de la prostate curable
8. Leucémie plasmocytaire, macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale et anomalies cutanées) ou amyloïdose cliniquement significative
9. Atteinte du système nerveux central (SNC) connue avec myélome
10. Prise d’un médicament immunosuppresseur au cours des
14 jours précédant le début du traitement de l’étude. Veuillez consulter le protocole pour connaître les exceptions à ce critère
11. Dysfonctionnement cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les affections suivantes :
• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % déterminée par échocardiographie (ECHO) ou ventriculographie isotopique (MUGA) à la sélection
• Bloc bifasciculaire complet de branche gauche ou autre anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme (ECG) de la sélection
• Prolongation de l’intervalle QT à l’ECG de la sélection, définie par la répétition d’un intervalle QTc > 470 millisecondes (ms) selon la formule de correction de l’intervalle QT de Fridericia ; antécédent de facteurs de risque ou facteurs de risque actuels de torsades de pointe (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédent familial de syndrome du QT long) ; et administration concomitante de médicaments qui prolongent l’intervalle QT/QTc
• Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association)
• Infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant le début du traitement de l’étude
• Angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris angor de Prinzmetal
• Antécédent de coronaropathie sévère, d’arythmies ventriculaires sévères non contrôlées, de maladie du sinus, de maladie péricardique ou preuve électrocardiographique d’ischémie aiguë ou d’anomalies du système de conduction de niveau 3, sauf en présence d’un stimulateur cardiaque
12. Hypertension ou diabète non contrôlé au cours des 14 jours précédant l’inclusion
13. Administration concomitante de modulateurs puissants du CYP3A
14. Grossesse, allaitement ou projet de grossesse pendant la participation à l’étude
15. Infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), hépatite B chronique ou active, ou hépatite A ou C active
16. Antécédent d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité au thalidomide, au lénalidomide, au pomalidomide, au BTZ (cohortes A, D et G), au DARA (cohorte B), au CFZ (cohorte C) ou à la dexaméthasone
17. Hypersensibilité connue ou suspectée aux excipients contenus dans la formulation du CC-92480, du BTZ (cohortes A, D et G), du DARA (cohortes B et E), du CFZ (cohortes C et F) ou de la dexaméthasone
18. Contre-indications aux traitements standard d’après les informations de prescription locales
19. Incapacité ou refus du patient de respecter la prophylaxie de la thromboembolie exigée par le protocole
Veuillez consulter le protocole pour connaître les autres critères d’inclusion des patients des cohortes A, B, C, D, E et F et des patients de la cohorte G. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Recommend Dose and Regimen
Review of dose-limiting toxicities (DLTs), safety, and if applicable, pharmacokinetics (PK), pharlmacodynamics (Pd), and/or preliminary efficacy data by the Safety Review Committee (SRC)
Safety
Type, frequency, seriousness and severity of adverse events (AEs), and relationship of AEs to study treatment
Overall response rate (ORR)
Best response ≥ partial response (PR), according to the International Myeloma Working Group (IMWG) Uniform Response Criteria
|
Dose et schéma posologique recommandés
Examen des toxicités limitant la dose (TLD), de l’innocuité et, le cas échéant, des données pharmacocinétiques (PK), pharmacodynamiques (Pd) ou d’efficacité préliminaire par le comité de surveillance de la sécurité (CSS)
Innocuité
Type, fréquence, gravité et sévérité des événements indésirables (EI), et relation des EI avec le traitement de l’étude
Taux de réponse globale (TRG)
Meilleure réponse ≥ réponse partielle (RP) selon
les critères de réponse uniformes de l’IMWG (International Myeloma Working Group)
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Recommend Dose and Regimen
Phase I
Safety
From first subject first visit until 28 days after the last subject discontinues study
treatment.
Overall response rate (ORR)
From first subject enrollment until the last subject is no longer evaluable for response or has progressed. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Time-to-response (TTR)
Time from first dose to the first documentation of response (PR or greater)
Duration of response (DOR)
Time from the first documentation of response (PR or greater) to the first documentation of progressive disease (PD) or death
Complete Response (CR) rate
Percentage of subjects who achieved CR or better according to IMWG Uniform Response Criteria
Very good partial response (VGPR) rate (Cohorts D and E)
Percentage of subjects who achieved VGPR or better according to IMWG
Uniform Response Criteria |
Temps jusqu’à la réponse (TR)
Délai entre l’administration de la première dose et la première documentation de réponse (RP ou mieux)
Durée de la réponse (DR)
Délai entre la première documentation de réponse (RP ou mieux) et la première documentation de progression de la maladie (PM) ou le décès
Taux de réponse complète (RC)
Pourcentage de patients ayant obtenu une RC ou mieux selon
les critères de réponse uniformes de l’IMWG
Taux de très bonne réponse partielle (TBRP) (cohortes D et E)
Pourcentage de patients ayant obtenu une TBRP ou mieux selon
les critères de réponse uniformes de l’IMWG
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From first subject enrollment until the last subject is no longer evaluable for response or has progressed. |
| Depuis l’inclusion du premier patient jusqu’à ce que la réponse du dernier patient ne puisse plus être évaluée ou que sa maladie ait progressé |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose finding for Phase 2 portion of study |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the post-treatment follow-up, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La fin de l’étude correspond soit à la date de la dernière visite du/de la dernier(e) patient(e) qui termine la période de suivi post-traitement, soit à la date de réception des dernières données du/de la dernier(e) patient(e) requises pour l’analyse principale, secondaire ou exploratoire, comme prédéterminé dans le protocole, l’échéance la plus lointaine étant retenue. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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