| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Male and female participants at least 18 years of age who have a solid tumor malignancy with an activating FGFR mutation or fusion/rearrangement who have progressed on prior therapies and have no available standard treatment options |
| Italiano Partecipanti di sesso maschile e femminile di almeno 18 anni di età che hanno un tumore maligno solido con una mutazione o fusione/riarrangiamento attivante il FGFR o che hanno mostrato progressione durante precedenti terapie e non hanno a disposizione opzioni terapeutiche standard |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Participants who have a solid tumor malignancy |
| Partecipanti che hanno un tumore maligno solido |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pemigatinib in participants with locally advanced/metastatic or surgically unresectable solid tumor malignancy with an activating FGFR mutation or fusion/rearrangement. |
| Italiano Valutare l’efficacia di pemigatinib in partecipanti con tumori maligni solidi localmente avanzati/metastatici o chirurgicamente non resecabili, caratterizzati da una mutazione o fusione/riarrangiamento attivante il FGFR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate other clinical efficacy measurements of pemigatinib in participants with locally advanced/metastatic or surgically unresectable solid tumor malignancy with an activating FGFR mutation and/or translocation.
• Safety and tolerability of pemigatinib. |
- Valutare altre misure di efficacia clinica di pemigatinib in partecipanti con tumori maligni solidi localmente avanzati/metastatici o chirurgicamente non resecabili, caratterizzati da una mutazione e/o traslocazione attivante il FGFR.
- Sicurezza e tollerabilità di pemigatinib. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 years or older, inclusive at the time of signing the informed consent; a legally minor participant from Japan needs written parental or legal guardian's consent.
2. Histologically or cytologically confirmed solid tumor malignancy that is advanced or metastatic (Stage IIIB or IV per the AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed; AJCC 2018) or is surgically unresectable.
3. Radiographically measurable disease (per RECIST v1.1 or RANO for primary brain tumors). Tumor lesions located in a previously irradiated area, or in an area subjected to other loco-regional therapy, are considered measureable if progression has been clearly demonstrated in the lesion.
4. Documentation of an FGFR1-3 gene mutation or fusion/rearrangement (Section 8.5.1 and Appendix C of the protocol). Participants will be assigned to 1 of 3 cohorts:
• Cohort A: FGFR1-3 in-frame fusions; or FGFR2 rearrangements; FGFR/3 rearrangement with known partner* (n = 60)
• Cohort B: Known or likely activating point mutations (excluding kinase domain) in FGFR1-3 included in Appendix C of the protocol (n = 90)
• Cohort C: FGFR1-3 known activating mutations in the kinase domain; FGFR1-3 putatively activating mutations; other FGFR1/FGFR3 rearrangements* (not elegible for cohort A) ( n= 20)
*Only FGFR fusions or rearrangements with an intact kinase domain are eligible.
5. Must have objective progression after at least 1 prior therapy, and must have no therapy available that is likely to provide clinical benefit. Participants who are intolerant to or decline the approved therapy are eligible only if they have no therapy available that is likely to provide clinical benefit.
6. ECOG performance status 0 to 2.
7. Baseline archival tumor specimen (if less than 12 months from date of screening) or willingness to undergo a pretreatment tumor biopsy to obtain the specimen. Must be a tumor block or approximately 15 unstained slides from biopsy or resection of primary tumor or metastasis.
8. Willingness to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below.
a. Men must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening through 90 days after the last dose of study drug(s)/treatment and must refrain from donating sperm during this period. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy (see Appendix A of the protocol) should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
b. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and before the first dose on Day 1 and must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening through safety follow-up. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy (see Appendix A of the protocol) should be communicated to the participants and their understanding confirmed.
c. Women of nonchildbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR = 12 months of amenorrhea) are eligible. |
1. Età pari o superiore a 18 anni inclusi al momento della firma del consenso; un partecipante legalmente minore dal Giappone necessita del consenso scritto di un genitore o di un tutore legale.
2. Tumore maligno solido avanzato o metastatico (stadio IIIB o IV secondo il Manuale di stadiazione dei tumori AJCC, 8a ed.; AJCC 2018) o chirurgicamente non resecabile istologicamente o citologicamente confermato.
3. Malattia radiologicamente misurabile (secondo i criteri RECIST v1.1 o RANO per i tumori cerebrali primari). Le lesioni tumorali situate in una zona precedentemente irradiata o in una zona sottoposta ad altra terapia locoregionale sono considerate misurabili se la progressione è stata chiaramente dimostrata nella lesione.
4. Documentazione di una mutazione o fusione/riarrangiamento del gene FGFR1-3 (Sezione 8.5.1 e Appendice C del protocollo). I partecipanti saranno assegnati a 1 delle 3 coorti:
• Coorte A: fusioni in-frame FGFR1-3 o riarrangiamenti di FGFR2; riarrangiamenti di FGFR/3 con partner noto* (n=60).
• Coorte B: mutazioni attivanti note/previste (ad esclusione del dominio chinasico) in FGFR1-3 incluse in Appendice C del protocollo (n=90).
• Coorte C: mutazioni attivanti in FGFR1-3 note nel dominio chinasico; mutazioni apparentemente attivanti di FGFR1-3; altri riarrangiamenti di FGFR1/FGFR3* (non elegibili per la coorte A; n=20)
*solo riarrangiamenti o fusioni di FGFR con un dominio chinasico intatto sono elegibili.
5. Devono presentare progressione oggettiva dopo almeno 1 terapia precedente e non deve essere disponibile alcuna terapia che presenti probabilità di fornire un beneficio clinico.
I partecipanti intolleranti o che rifiutano la terapia approvata sono idonei solo se non è disponibile alcuna terapia che presenti probabilità di fornire un beneficio clinico.
6. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) compreso tra 0 e 2.
7. Campione tumorale di archivio al basale (se inferiore a 12 mesi dalla data di screening) o disponibilità a sottoporsi a una biopsia tum pre-trattamento per ottenere il campione. Deve essere un blocchetto tumorale o circa 15 vetrini non colorati acquisiti dalla biopsia o dalla resezione del tumore primario o della metastasi.
8. Disponibilità a evitare gravidanze o il concepimento di figli in base ai criteri indicati di seguito.
a. Gli uomini devono accettare di adottare le dovute precauzioni per evitare di concepire figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose del/i farmaco/i/del trattamento dello studio e devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. I metodi consentiti dotati di un’efficacia di almeno il 99% nell’evitare una gravidanza (vedere l’Appendice A del protocollo) devono essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione deve essere confermata.
b. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sul siero eseguito allo screening e prima della prima dose il Giorno 1 e devono accettare di adottare le dovute precauzioni per evitare una gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino al follow-up di sicurezza. I metodi consentiti dotati di un’efficacia di almeno il 99% nell’evitare una gravidanza (App A del prot) devono essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione deve essere confermata.
c.Donne non in età fertile |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior receipt of a selective FGFR inhibitor.
2. Receipt of anticancer medications or investigational drugs for any indication or reason within 28 days before first dose of pemigatinib. Participants must have recovered (= Grade 1, as per CTCAE v5.0, or at pretreatment baseline) from AEs from previously administered therapies (excluding alopecia).
3. Concurrent anticancer therapy (eg, chemotherapy, radiation therapy, surgery, immunotherapy, biologic therapy, hormonal therapy, investigational therapy, or tumor embolization).
4. Candidate for potentially curative surgery.
5. Current evidence of clinically significant corneal (including, but not limited to, bullous/band keratopathy, corneal abrasion, inflammation/ulceration, keratoconjunctivitis) or retinal disorder (including, but not limited to, macular/retinal degeneration, diabetic retinopathy, retinal detachment) as confirmed by ophthalmologic examination.
6. Radiation therapy administered within 2 weeks of enrollment/first dose of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. Evidence of fibrosis within a radiation field from prior radiotherapy is permitted with medical monitor approval. A 1-week washout is permitted for palliative radiation to non-CNS disease.
7. Untreated brain or CNS metastases or brain or CNS metastases that have progressed (eg, evidence of new or enlarging brain metastasis or new neurological symptoms attributable to brain or CNS metastases). Participants who have previously treated and clinically stable brain or CNS metastases are eligible if there is no evidence of progression for at least 4 weeks after CNS-directed treatment, as ascertained by clinical examination and brain imaging (MRI or CT scan) during the screening period, and if they are on a stable or decreasing dose of corticosteroids for at least 1 week.
Note: Participants with progressing primary brain tumors are allowed if they have no new neurological symptoms and are on a stable or decreasing dose of corticosteroids for at least 1 week.
8. Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy. |
1. Ricevimento pregresso di un inibitore selettivo del FGFR.
2. Ricevimento di farmaci antitumorali o farmaci sperimentali per qualsiasi indicazione o motivo entro i 28 giorni precedenti la prima dose di pemigatinib.
I partecipanti devono essersi ristabiliti (grado =1 secondo i Criteri di terminologia comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v 5.0 o al basale pre-trattamento) dagli eventi avversi (EA) dovuti a terapie somministrate in precedenza (esclusa alopecia).
3. Terapia antitumorale concomitante (ad es. chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, terapia sperimentale o embolizzazione tumorale).
4. Candidato a un intervento chirurgico potenzialmente curativo.
5. Evidenza attuale di patologia corneale (tra cui, ma non solo, cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite) o retinica (tra cui, ma non solo, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica, distacco di retina) clinicamente significativa come confermato mediante esame oftalmologico.
6. Radioterapia somministrata entro 2 settimane dall’arruolamento/dalla prima dose del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono necessitare di corticosteroidi e non devono presentare polmonite da radiazioni. Un’evidenza di fibrosi entro un campo di radiazione dalla precedente radioterapia è consentita con l’approvazione del responsabile del monitoraggio medico. È consentito un washout di 1 settimana per radioterapia palliativa per malattia non a carico del sistema nervoso centrale (SNC).
7. Metastasi cerebrali o al SNC non trattate o metastasi cerebrali o al SNC che hanno manifestato una progressione (ad es. evidenza di metastasi cerebrali nuove o in accrescimento o nuovi sintomi neurologici attribuibili alle metastasi cerebrali o al SNC).
I partecipanti con metastasi cerebrali o al SNC precedentemente trattate e clinicamente stabili sono idonei se non vi è alcuna evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al SNC, come accertato mediante esami clinici e diagnostica per immagini (RMI o TAC) cerebrale durante il periodo di screening e se in trattamento con una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 1 settimana.
Nota: i partecipanti con tumori cerebrali primari in progressione sono consentiti se non presentano nuovi sintomi neurologici e sono in trattamento con una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 1 settimana.
8. Altro tumore maligno noto che sia in progressione o che richieda un trattamento attivo. Le eccezioni comprendono carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare o carcinoma cervicale in situ che sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR in Cohort A, defined as the proportion of participants in Cohort A who achieve a CR or PR based on RECIST v1.1 or RANO.
ORR in Cohort B, defined as the proportion of participants in Cohort B who achieve a CR or PR based on RECIST v1.1 or RANO.
An independent radiological review committee will determine response. |
Italiano Tasso di risposta obiettiva (ORR) nella Coorte A, definito come la percentuale di partecipanti nella Coorte A che raggiungono una risposta completa (RC) o una risposta parziale (RP) in base ai criteri RECIST v1.1 o RANO.
ORR nella Coorte B, definito come la percentuale di partecipanti nella Coorte B che raggiungono una RC o una RP in base ai criteri RECIST v1.1 o RANO.
La risposta sarà determinata da un comitato indipendente di revisione radiologica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The schedule for assessments will be performed according to the schedule of activities reported in the protocol.
The schedule for efficacy assessments will be at screening (this will be considered the baseline scan), every 9 weeks (every 3 cycles), and then at EOT (if applicable). Imaging should continue in 9-week intervals regardless of delays in cycle starts. |
Il programma delle valutazioni sarà eseguito in base al programma delle attività riportato nel protocollo.
Il programma contempla valutazioni dell’efficacia allo screening (questa sarà considerata la scansione al basale), ogni 9 settimane (ogni 3 cicli) e quindi alla fine del trattamento (EOT) (se applicabile). La diagnostica per immagini deve continuare a intervalli di 9 settimane, indipendentemente dai ritardi nell’avvio dei cicli |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, defined as the time from first dose until progressive disease (according to RECIST v1.1 or RANO and assessed by an ICR) or death (whichever is first) in Cohorts A and B, respectively.
• DOR, defined as the time from the date of first assessment of CR or PR until the date of the first progressive disease by an ICR per RECIST v1.1 or RANO, or death (whichever is first) in Cohorts A and B, respectively.
• OS, defined as the time from first dose of study drug to death of any cause in Cohorts A and B, respectively.
• Safety and tolerability, as assessed by the occurrence of TEAEs and treatment-related AEs according to NCI CTCAE v5.0, physical exam changes, vital sign changes, laboratory evaluations, and ECGs in each cohort. |
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo trascorso dalla prima dose alla progressione della malattia (secondo i criteri RECIST v1.1 o RANO e valutata mediante una revisione centrale indipendente [ICR]) o al decesso (a seconda di quale evento si verifichi per primo) nelle Coorti A e B, rispettivamente.
• Durata della risposta (DOR), definita come il tempo trascorso dalla data della prima valutazione di RC o RP fino alla data della prima progressione della malattia valutata mediante una ICR secondo i criteri RECIST v1.1 o RANO, o fino al decesso (a seconda di quale evento si verifichi per primo) nelle Coorti A e B, rispettivamente.
• Sopravvivenza complessiva (OS), definita come il tempo trascorso dalla prima dose di farmaco dello studio al decesso per qualsiasi causa nelle Coorti A e B, rispettivamente.
• Sicurezza e tollerabilità, valutate in base all’insorgenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi (EA) correlati al trattamento in base ai criteri CTCAE del National Cancer Institute (NCI) v5.0, alle variazioni negli esami obiettivi, alle alterazioni nei parametri vitali, alle valutazioni di laboratorio e agli elettrocardiogrammi (ECG) in ciascuna coorte. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The schedule for assessments will be performed according to the schedule of activities reported in the protocol.
The schedule for efficacy assessments will be at screening (this will be considered the baseline scan), every 9 weeks (every 3 cycles), and then at EOT (if applicable). Imaging should continue in 9-week intervals regardless of delays in cycle starts.
Adverse events will be monitored from the time the participant signs the ICF until at least 30 to 35 days after the last dose of study drug or until the start of new anticancer therapy, whichever occurs first. |
Il programma delle valutazioni sarà eseguito in base al programma delle attività riportato nel protocollo.
Il programma contempla valutazioni dell’efficacia allo screening (questa sarà considerata la scansione al basale), ogni 9 settimane (ogni 3 cicli) e quindi alla fine del trattamento (EOT) (se applicabile). La diagnostica per immagini deve continuare a intervalli di 9 settimane, indipendentemente dai ritardi nell’avvio dei cicli.
Gli eventi avversi saranno monitorati dal momento in cui il partecipante firma il modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 30-35 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio o fino all’avvio di una nuova terapia antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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