| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Warm antibody autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) |
| Anemia Emolitica Autoimmune da Anticorpi Caldi (wAIHA) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) is an acquired disorder manifested by autoantibody- mediated red blood cell (RBC) destruction. |
| Anemia Emolitica Autoimmune (AIHA) è un disturbo acquisito che si manifesta con distruzione dei globuli rossi (RBC) autoanticorpati. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003825 |
| E.1.2 | Term | Autoimmune hemolytic anemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of fostamatinib in subjects with warm antibody autoimmune hemolytic anemia (wAIHA). |
| L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'efficacia di fostamatinib in soggetti con Anemia Emolitica Autoimmune da Anticorpi Caldi (wAIHA). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to assess the safety of fostamatinib in subjects with wAIHA. |
| L'obiettivo secondario di questo studio è di valutare la sicurezza di fostamatinib in soggetti con wAIHA. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be willing and able to give written informed consent by signing an IRB approved Informed Consent Form prior to undergoing any study-specific procedures.
2. Subject must have a diagnosis of primary or secondary wAIHA as documented by a positive direct antiglobulin test (DAT) specific for anti-IgG or anti-IgA. Eligibility may be based on a historical DAT obtained within 12 months of the screening visit from a local laboratory, provided that specific IgG positivity is documented; otherwise, this assay will be done at screening by a central laboratory.
3. Has failed or not tolerated at least one prior wAIHA treatment, e.g., steroids, rituximab, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, mycophenolate mofetil (MMF), danazol, vincristine, ESA or splenectomy (folate, iron or other supplements do not fulfill this criterion).
4. Has haptoglobin <LLN or total bilirubin >ULN or lactate dehydrogenase (LDH) >ULN.
5. At screening, subject’s hemoglobin level must be =9 g/dL
OR
If the hemoglobin value is >9 g/dL and <10 g/dL, subject must be on an allowed wAIHA treatment (see Allowed AIHA Therapy table) AND the subject must have documented symptoms related to anemia (e.g., weakness, dizziness, fatigue, shortness of breath, chest pain).
6. Male or female at least 18 years of age at screening.
7. Karnofsky performance status (KPS) =70.
8. Subject’s concurrent treatment for wAIHA may consist of no more than two of any of the following agents: azathioprine, steroids, ESAs, mycophenolate mofetil, dapsone or danazol at a stable dose, as defined in the Allowed AIHA Therapies table.
9. Female subjects must be either post-menopausal for at least 1 year or surgically sterile; or, if of childbearing potential, must not be pregnant or lactating and must agree to use a highly effective method of birth control throughout the duration of the trial and for 30 days following the last dose. Acceptable methods of birth control are defined as: hormonal contraception (pill, injection or implant) used consistently for at least 30 days prior to screening, an intrauterine device (IUD), or intrauterine hormone-releasing system (IUS), or true abstinence (i.e. abstinence is in line with the preferred and usual lifestyle of the subjects).
10. In the investigator’s opinion, the subject has the ability to understand the nature of the study and any hazards of participation and to communicate satisfactorily with the investigator. |
1. Il soggetto deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto firmando un Modulo di consenso informato approvato dall'IRB prima di sottoporsi a qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Il soggetto deve presentare diagnosi di wAIHA primaria o secondaria come documentato da un test dell'antiglobulina diretto (DAT) positivo specifico per anti-IgG o anti-IgA. L'eleggibilità può essere basata su un precedente test DAT eseguito nei 12 mesi precedenti la visita di screening da un laboratorio locale, a condizione che sia documentata la positività specifica delle IgG; in caso contrario, tale analisi sarà effettuata allo screening da un laboratorio centrale.
3. Presentare insuccesso o mancata tolleranza di almeno un precedente trattamento per la wAIHA, ad esempio steroidi, rituximab, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, micofenolato mofetile (MMF), danazolo, vincristina, ESA o splenectomia (folati, ferro o altri integratori non soddisfano questo criterio).
4. Presentare valori di aptoglobina < LLN o bilirubina totale > ULN o lattato deidrogenasi (LDH) > ULN.
5. Allo screening, il livello di emoglobina del soggetto deve essere = 9 g/dL
OPPURE
Se il valore dell'emoglobina è > 9 g/dL e < 10 g/dL, il soggetto deve essere sottoposto a un trattamento per la wAIHA consentito (vedere la tabella delle Terapie consentite per l'AIHA) E il soggetto deve presentare sintomi documentati correlati all'anemia (ad es. debolezza, vertigini, affaticamento, respiro corto, dolore toracico).
6. Soggetti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni d'età allo screening.
7. Stato di performance Karnofsky (KPS) =70.
8. Il trattamento concomitante del soggetto per la wAIHA può essere costituito da non più di due dei seguenti agenti: azatioprina, steroidi, ESA, micofenolato mofetile, dapsone o danazolo a una dose stabile, come definito nella tabella delle Terapie consentite per l'AIHA.
9. I soggetti di sesso femminile devono essere in stato di post-menopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili; oppure, se potenzialmente fertili, non devono essere in gravidanza o in allattamento e devono accettare di usare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata della sperimentazione e per i 30 giorni successivi all'ultima dose. I metodi contraccettivi accettabili sono definiti come: contraccettivo ormonale (pillola, iniezione o impianto) usato in modo costante da almeno 30 giorni prima dello screening, dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS) o reale astinenza (es. l'astinenza è in linea con lo stile di vita preferito e abituale dei soggetti).
10. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto ha la capacità di comprendere la natura dello studio e tutti i rischi della partecipazione e di comunicare in modo soddisfacente con lo sperimentatore. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject with other types of AIHA (e.g., cold antibody AIHA, cold agglutinin syndrome, mixed type AIHA, or paroxysmal cold hemoglobinuria).
2. Subject has AIHA secondary to autoimmune disease, including systemic lupus erythematosus (SLE), or lymphoid malignancy if the underlying disease is not stable or is not well-controlled on current therapy, per investigator medical judgment.
3. Subject has a history of or active, clinically significant, cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, renal, hepatic, neurological, psychiatric, musculoskeletal, genitourinary, dermatological, or other disorder that, in the investigator’s opinion, could affect the conduct of the study or the absorption, metabolism or excretion of the study drug.
4. Subject has uncontrolled or poorly controlled hypertension, defined as systolic blood pressure =135 mmHg or diastolic blood pressure =85 mmHg, whether or not the subject is receiving anti-hypertensive treatment.
5. Subject has one or more of the following laboratory abnormalities at screening: neutrophil count of <1,000/µL or platelet count of <30,000/µL, unless due to Evans syndrome; transaminase levels (i.e., alanine aminotransferase [ALT] or aspartate aminotransferase [AST]) >1.5 x ULN.
6. Has documented active hepatitis B or hepatitis C infection or HIV infection.
7. Subject is currently enrolled in an investigational drug or device study or has used an investigational drug or device within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Day 1.
8. In the judgment of the investigator, the subject may not be able to fully comply with study requirements.
9. Subject has been treated with fostamatinib previously for any indication.
10. Subject has a known allergy and/or sensitivity to the test article or its components.
11. Subject has had a splenectomy within the past 4 weeks. |
1. Soggetto con altri tipi di AIHA (ad es., AIHA da anticorpi freddi, sindrome da agglutinine a frigore, AIHA di tipo misto o emoglobinuria parossistica a frigore).
2. Il soggetto presenta AIHA secondaria a malattia autoimmune, incluso lupus eritematoso sistemico (LES) o neoplasia linfoide se la malattia preesistente non è stabile o non è ben controllata con la terapia attuale, secondo il giudizio medico dello sperimentatore.
3. Il soggetto ha un disturbo clinicamente significativo in anamnesi o in atto di natura cardiovascolare, respiratoria, gastrointestinale, renale, epatica, neurologica, psichiatrica, muscoloscheletrica, genitourinaria, dermatologica o di altra natura che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare la conduzione dello studio o l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio.
4. Il soggetto presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica = 135 mmHg o pressione arteriosa diastolica = 85 mmHg, indipendentemente dal fatto che il soggetto stia ricevendo o meno un trattamento antipertensivo.
5. Il soggetto presenta una o più delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening: conta dei neutrofili < 1.000/µl o conta piastrinica < 30.000/µl, salvo se dovuta a sindrome di Evans; livelli di transaminasi (ossia, alanina aminotransferasi [ALT] o aspartato aminotransferasi [AST]) > 1,5 x ULN.
6. Presentare infezione attiva da epatite B o C documentata o infezione da HIV.
7. Il soggetto è attualmente arruolato in uno studio su un farmaco o dispositivo sperimentale o ha usato un farmaco o dispositivo sperimentale nei 30 giorni o nelle 5 emivite (a seconda del periodo più lungo) precedenti il Giorno 1.
8. Secondo il giudizio dello sperimentatore, il soggetto potrebbe non essere in grado di soddisfare pienamente i requisiti dello studio.
9. Il soggetto è stato precedentemente trattato con fostamatinib per qualsiasi indicazione.
10. Il soggetto presenta una allergia e/o sensibilità nota al prodotto sperimentale o ai suoi componenti.
11. Il soggetto è stato sottoposto a splenectomia nelle 4 settimane precedenti. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects who achieve a durable response.
A hemoglobin response is defined as a hemoglobin level of >10 g/dL and =2 g/dL higher than the baseline (Day 1) value if, during the previous 4 weeks, the steroid dose was maintained at the baseline level and rescue medication was not administered.
A durable response is defined as a hemoglobin response on at least 3 scheduled visits during the 24-week evaluation period.
|
L'endpoint di efficacia primario è la percentuale di soggetti che raggiungono una risposta duratura.
Una risposta dell'emoglobina è definita come un livello di emoglobina di >10 g/dL e = 2 g/dL più elevato rispetto al valore basale (Giorno 1) se, durante le 4 settimane precedenti, la dose di steroidi è stata mantenuta al livello basale e non sono stati somministrati farmaci di salvataggio.
Una risposta duratura è definita come una risposta dell'emoglobina in almeno 3 visite programmate durante il periodo di valutazione di 24 settimane. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 week evaluation |
| valutazione di 24 settimane |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with a hemoglobin response by Week 24
• Proportion of subjects requiring wAIHA rescue therapy
• Average number of weeks with hemoglobin response
Safety Endpoints:-Incidence of adverse events;-Incidence of abnormal changes from baseline in laboratory values per CTCAE criteria v5.0 (e.g.hematology,chemistry)
Exploratory endpoints:
• Change from baseline in EQ-5D and FACIT-F domains at Week 24
• Median hemoglobin at Week 24
• Median change from baseline in hemoglobin at Week 24
• Median duration of the first hemoglobin response
• Proportion of subjects who had =25% reduction from baseline in the
total daily dose of steroids
• Median cumulative dose of steroids (prednisone equivalent)
Pharmacokinetic Endpoints:
Plasma concentration of the active component of fostamatinib, (R406),
at Weeks 2, 4, 12 and 18 of the treatment period. |
• Percentuale di soggetti con una risposta dell'emoglobina entro la Settimana 24
• Percentuale di soggetti che richiedono terapia di salvataggio per la wAIHA
• Numero medio di settimane con risposta dell'emoglobina
Endpoints di sicurezza:-Incidenza degli eventi avversi;-Incidenza di cambiamenti anormali nel valori di laboratorio dal baseline per il criterio CTCAE v5.0 (es ematologia, chimica);-Incidenza dei cambiamenti nella pressione sanguigna confrontata al baseline
Endpoint esplorativi:-Cambiamento dal baseline nei domini EQ-5D e FACIT-F alla settimana 24;-Emoglobina mediana alla settimana 24;-Variazione mediana rispetto al baseline dell'emoglobina alla settimana 24;-Durata mediana della prima risposta di emoglobina;-Proporzione di soggetti che hanno avuto una riduzione = 25% rispetto al basale nella dose giornaliera totale di steroidi;-Dose cumulativa mediana di steroidi (equivalente al prednisone)
Endpoint farmacocinetici:-Concentrazione plasmatica del componente attivo di fostamatinib, (R406),
alle settimane 2, 4, 12 e 18 del periodo di trattamento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 week evaluation |
| valutazione di 24 settimane |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belarus |
| Canada |
| Georgia |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
