| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adjuvant treatment of HCC |
| Trattamento adiuvante dell'HCC |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This is a study in early HCC (liver cancer) to evaluate the safety and efficacy of pembrolizumab as adjuvant therapy |
| Questo è uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di pembrolizumab come terapia adiuvante nel carcinoma epatico precoce (carcinoma del fegato) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073071 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
A) To compare Recurrence-Free Survival (RFS)
B) To compare Overall Survival (OS) |
- Confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS).
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
A) To evaluate the safety and tolerability
B) To compare time to deterioration (TTD) and score change from baseline in global quality of life (QoL) using the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) global health status/QoL scale and EORTC QLQ-HCC18
C) To characterize health utilities using the EuroQoL-5 Dimension Questionnaire, 5-Level (EQ-5D-5L) health utility scores |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità.
- Confrontare il tempo al deterioramento (TTD) e la variazione di punteggio rispetto al basale in termini di qualità della vita utilizzando il questionario per misurare la qualità della vita dell’Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-C30) nelle scale relative allo stato di salute globale/QoL e questionario EORTC QLQ-HCC18.
- Caratterizzare le condizioni di salute in base ai punteggi relativi all’utilità della salute del questionario EuroQol-5 a 5 dimensioni, 5 livelli (EQ-5D-5L). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is
to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
Moreover Merck will conduct un optional Sub study on Stool Samples for Microbiome analysis.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
Inoltre Merck condurrà un sottostudio opzionale sulla raccolta di campioni di feci per l’analisi del microbioma.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a diagnosis of HCC documented radiologically by AASLD criteria (participants undergoing ablation without a prior biopsy) and/or
pathologically (participants undergoing ablation and not meeting AASLD criteria, and participants undergoing surgical resection); fibrolamellar, sarcomatoid and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes are not eligible and:
A. Has a complete radiological response after surgical resection (R0 resection) and an intermediate risk (Stage IB), high risk (Stage II, IIIA)
or very high risk of recurrence (subtypes of Stage IIIB as described below) as per American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th edition
with adaptations based on tumor characteristics as established by the pathology report
- Intermediate risk of recurrence: solitary tumor =2 cm without microvascular invasion and not histologic grade 3 or 4
- High risk of recurrence: solitary tumor =2 and <10 cm with microvascular invasion or same size and histologic grade 3 or 4, or multiple tumors, none >10 cm, regardless of microvascular invasion or histologic grade
- Very high risk of recurrence: single tumor or multiple tumors of any size with macrovascular invasion. Stage IIIB tumor(s) with direct
invasion of adjacent organs or with perforation of visceral peritoneum will not be eligible
OR
B. Has a complete radiological response after local ablation (only radiofrequency or microwave ablation are allowed) and intermediate,
high risk of recurrence or very high-risk group
- Intermediate risk of recurrence: Solitary tumor =2 cm and =3 cm
- High risk of recurrence: 2-4 tumors, with all =3 cm or one solitary tumor >3 cm and =5 cm.
- Very high-risk group: 2-4 tumors with at least one >3 cm and all =5 cm.
2. No more than 12 weeks must have elapsed between the date of the staging and the date of surgical resection or local ablation.
3. Has an eligibility scan (CT of the chest, triphasic CT scan or MRI of the abdomen, and CT or MRI of the pelvis) confirming complete radiological response =4 weeks after complete surgical resection or local ablation.
Randomization needs to occur within 12 weeks of the date of surgical resection or local ablation
4. Has no radiologic evidence of disease prior to enrollment as per investigator assessment
5. Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 within 7 days prior to C1D1
6. Has a Child-Pugh class A liver score (5 to 6 points) within 7 days prior to C1D1
7. Has AFP concentration lower than 400 ng/mL within 28 days prior to C1D1 (if there are several AFP values available within 28 days prior to C1D1, the closest AFP value to C1D1 should be below 400 ng/mL)
8. Has AFP concentration at initial diagnosis prior to resection or ablation available
9. Participant may have a past or ongoing HCV infection. Participants must have completed their treatment at least 1 month prior to C1D1.
Direct Acting Antivirals (DAAs) for treatment of HCV infection can be initiated per Investigator's discretion, if liver function tests (LFTs) are
stable after 3-6 months of study intervention upon sponsor consultation.
10. Participant may have controlled hepatitis B, as long as they meet the following criteria:
- Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be less than 500 IU/mL prior to first dose of study
intervention. Participants on active HBV therapy with viral loads under 500 IU/mL should stay on the same therapy throughout study
intervention
- However, participants who are anti-HBc (+), negative for HbsAg, and negative or positive for anti-HBs, and who have an HBV viral load under 500 IU/mL, do not require HBV anti-viral prophylaxis
For remaining criteria refer to protocol 01 |
1. Presenta una diagnosi di HCC documentata a livello radiol secondo i criteri AASLD (partecip sottoposti ad ablaz senza prec biopsia) e/o patologico (partecip sottoposti ad ablaz e che non soddisfano i criteri AASLD e partecip sottoposti a resez chirurgica); il carcinoma fibrolamel, sarcomatoide e epatocel misto/i sottotipi di colangiocarcinoma non sono idonei e:
A. Presenta una risp radiol completa dopo resez chirurgica (resez R0) e un rischio intermedio (stadio IB), un rischio alto (stadio II, IIIA) o un rischio molto alto di recidiva (sottotipi di stadio IIIB, come descritto di seguito) secondo l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8a ed, con adattamenti basati sulle caratteristiche del tumore secondo quanto stabilito dal referto patologico
• Rischio intermedio di recidiva: tumore isolato >=2cm senza invasione microvasc e non di grado istologico 3 o 4.
• Alto rischio di recidiva: tumore isolato >=2 e <10cm con invasione microvasc o stessa dimensione e grado istologico 3 o 4, o tumori multipli, di cui nessuno >10cm, a prescindere dall’invasione microvasc o dal grado istologico.
• Rischio molto alto di recidiva: tumore isolato o tumori multipli di qualsiasi dimensione con invasione macrovasc. I tumori di stadio IIIB con invasione diretta degli organi adiacenti o con perforaz del peritoneo viscerale non saranno considerati idonei.
OPPURE
B. Ha una risposta radiol completa dopo l’ablaz locale (sono consentite solo l’ablaz con radiofrequenza o microonde) e rischio di recidiva intermedio, alto o molto alto
• Rischio di recidiva intermedio: Tumore isolato >=2cm e =<3cm.
• Rischio di recidiva alto: 2-4 tumori, tutti <=3cm o un tumore isolato >3cm e <=5cm.
• Rischio di recidiva molto alto: 2-4 tumori con almeno uno >3cm e tutti <= 5cm.
2. Non devono essere trascorse più di 12 sett tra la data della stadiaz e la data della resez chirurgica o dell’ablaz locale. La stadiaz è basata sulla valutaz iniziale mediante tomografia computeriz (TC) o risonanza magnetica (RM).
3. Presenta una scansione di idoneità (TC del torace, TC trifasica o RM dell’addome e TC o RM della pelvi) a conferma della risposta radiol completa =4 sett dopo la resez chirurgica completa o l’ablaz locale. La randomiz deve avvenire entro 12 sett dalla data della resez chirurgica o dell’ablaz locale.
4. Non presenta alcuna evidenza radiol della malattia prima dell’arruolam, in base alla valutaz dello speriment.
5. Ha uno stato di validità secondo il gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) pari a 0 nei 7 gg prec il C1G1.
6. Presenta un punteggio Child-Pugh epatico di classe A (da 5 a 6 punti) nei 7 gg prec il C1G.
7. Presenta una concentraz di AFP < a 400 ng/ml nei 28 gg prec il C1G1 (se sono disponibili diversi valori di AFP nei 28 gg prec il C1G1, il valore AFP più vicino a C1D1 dovrebbe essere <400 ng/ml).
8. Presenta una concentraz di AFP alla diagnosi iniziale prima della resez o dell’ablaz.
9. Il partecip può avere un’infez da HCV pregressa o in corso. I partecip devono avere completato il trattam almeno 1 mese prima del C1G1. Gli antivirali ad azione diretta (DAA) per il trattam dell'infez da HCV possono essere somministrati a discrez dello speriment, se i test di funzionalità epatica (LFT) sono stabili dopo 3-6 mesi di intervento sullo stu previa consultazione dello sponsor
10. Il partecip può avere epatite B controllata, purché soddisfi i seguenti criteri:
• Prima dell’assunz della prima dose del trattam dello stu, deve essere stata somministrata una terap antivirale per l’HBV per almeno 4 sett e la carica virale dell’HBV deve essere < a 500 UI/ml. I partecip sottoposti ad una terap attiva anti-HBV con carica virale < a 500 UI/ml devono proseguire la stessa terap per tutta la durata del trattam dello stu.
• Tuttavia, i partecip che risultano anti-HBc pos, HBsAg neg e anti-HBs neg o pos e con una carica virale HBV < a 500 UI/ml non necessitano di profilassi antivirale anti-HBV.
Per i criteri dal #11 al #17 fare riferimento al protocollo 01 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active antineoplastic treatment (including hormonal) or surgery within the past 3 years
2. Has had esophageal or gastric variceal bleeding within the last 6 months. All cirrhotic participants will be screened for esophageal varices with an upper endoscopy, unless such assessment has been performed in the past 12 months before C1D1. If varices are present,they should be treated according to institutional standards before starting study intervention
3. Has clinically apparent ascites on physical examination
4. Has had clinically diagnosed hepatic encephalopathy in the last 6 months. Participants on rifaximin or lactulose to control their hepatic encephalopathy regardless of when the diagnosis of hepatic encephalopathy occurred are not eligible
5. Has received local therapy to liver ablation other than with radiofrequency or microwave ablation (ie alcohol ablation, transcatheter chemoembolization [TACE], transcatheter embolization [TAE], hepatic arterial infusion [HAI], local radiation/Stereotactic Body Radiation Therapy [SBRT] or radioembolization)
6. Has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
7. Has an active infection requiring systemic therapy
8. Has dual active HBV infection (HbsAg (+) and /or detectable HBV DNA) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV RNA) at study entry
9. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
10. Has a known active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis)
11. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
12. Has received prior systemic anti-cancer therapy for HCC including investigational agents
13. Is receiving any of the following prohibited concomitant therapies:
- Antineoplastic systemic chemotherapy or biological therapy
- Immunotherapy not specified in this protocol
- Investigational agents other than pembrolizumab
- Radiation therapy
- Oncological surgical therapy
- Systemic glucocorticoids for any purpose other than to modulate symptoms from an AE that is suspected to have an immunologic etiology. Inhaled or topical steroids are allowed, and systemic steroids at doses = 10 mg/day prednisone or equivalent are allowed. Exception: steroids may be used for premedication prior to imaging
14. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®, [Influenza Vaccine Live, AstraZeneca]) are live attenuated vaccines and are not allowed
15. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to C1D1
16. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of mmunosuppressive therapy within 7 days prior to C1D1
17. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
18. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs)
for criteria #19, 20,21 and 22 refer to protocol 01 |
1. Ulteriore malignità nota che sia in progressione o abbia richiesto una terapia antineoplastica attiva (anche ormonale) o un intervento chirurgico negli ultimi 3 anni.
2. Ha riportato sanguinamento da varici esofagee o gastriche negli ultimi 6 mesi. Tutti i partecipanti cirrotici saranno sottoposti a screening delle varici esofagee mediante endoscopia del tratto superiore, a meno che tale valutazione non sia stata eseguita negli ultimi 12 mesi prima del C1G1. Se sono presenti delle varici, queste devono essere trattate secondo gli standard istituzionali prima di iniziare il trattamento dello studio.
3. Presenta un’ascite clinicamente evidente all’esame obiettivo.
4. Presenta diagnosi clinica di encefalopatia epatica nei 6 mesi precedenti. I partecipanti che assumono rifaximina o lattulosio per il controllo dell’encefalopatia epatica, a prescindere da quando è stata effettuata la diagnosi, non sono idonei.
5. Ha ricevuto una terapia locale per ablazione epatica diversa dall’ablazione con radiofrequenza o microonde (ossia, ablazione alcolica, chemioembolizzazione transcatetere [TACE], embolizzazione transcatetere [TAE], infusione nell’arteria epatica [HAI], radioterapia locale/radioterapia stereotassica corporea [SBRT] o radioembolizzazione).
6. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l’uso di steroidi oppure polmonite in corso.
7. Presenta un’infezione attiva con necessità di terapia sistemica.
8. Presenta doppia infezione attiva da HBV (HBsAg [+] e/o DNA di HBV rilevabile) e infezione da HCV (anticorpi anti-HCV [+] e RNA di HCV rilevabile) al momento dell’ingresso nello studio.
9. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test per l’HIV salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale. Fare riferimento all’Appendice 7 (vedere protocollo) per i requisiti nazionali specifici.
10. Presenta tubercolosi (TBC; Bacillus tuberculosis) nota attiva.
11. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
12. Precedente terapia antitumorale sistemica per HCC, inclusi agenti sperimentali.
13. Sta ricevendo una qualsiasi delle seguenti terapie concomitanti vietate (vedere Sezione 6.5 del protocollo):
• Chemioterapia sistemica antineoplastica o terapia biologica
• Immunoterapia non specificata in questo protocollo
• Agenti sperimentali diversi da pembrolizumab
• Radioterapia
• Terapia oncologica chirurgica
• Glucocorticoidi sistemici per qualsiasi scopo diverso dalla modulazione dei sintomi derivanti da un EA di sospetta eziologia immunologica. Sono consentiti gli steroidi per inalazione o per uso topico e gli steroidi sistemici a dosi =10 mg/giorno di prednisone o equivalente. Eccezione: gli steroidi possono essere usati per la premedicazione prima della diagnostica per immagini.
14. Ricezione di un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del trattamento dello studio. Esempi di vaccini vivi comprendono, a titolo esemplificativo: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e vaccino tifoideo. I vaccini per l’influenza stagionale somministrati per iniezione in genere sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®, [vaccino antinfluenzale vivo, AstraZeneca]) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. Sta partecipando o ha partecipato a uno studio condotto su un agente sperimentale o sta utilizzando un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti il C1G1.
Per i criteri #16, 17,18,19,20,21 e 22 fare riferimento al protocollo 01 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Recurrence-Free Survival (RFS)
2.Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza Libera da Recidiva (RFS).
2. Sopravvivenza Complessiva (OS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to ~4 years
2.Up to ~6 years |
1. Fino a ~ 4 anni
2. Fino a ~ 6 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
2.Percentage of participants who discontinue study treatment due to an AE
3.Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) Overall Scores and Subscale Scores
4.Change from Baseline in EORTC QLQ-Hepatocellular Carcinoma Module (EORTC QLQ-HCC18) Scale Score
5.Time to Deterioration (TTD) in the EORTC-QLQ-C30 Overall Scores and Subscale Scores
6.Time to Deterioration (TTD) in the EORTC QLQ-HCC18 Scale Score
7.Change from Baseline in European Quality of Life (EuroQoL)-5 Dimensions, 5-level Questionnaire (EQ-5D-5L) Health Utility Score; 1. Percentuale di partecipanti che manifestano un evento avverso (AE)
2. Percentuale di partecipanti che discontinuano il trattamento a causa di un evento avverso (AE)
3. Variazione dei punteggi complessivi e di quelli sottoscala nel questionario sulla qualità della vita (QLQ-30) rispetto al basale stabilito dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
4. Variazione del punteggio in scala rispetto al basale nel modulo EORTC QLQ-Carcinoma Epatocellulare (EORTC QLQ-HCC18)
5. Tempo al deterioramento (TTD) dei punteggi complessivi e di quelli sottoscala nel EORTC-QLQ-C30
6. Tempo al deterioramento (TTD) del punteggio nel EORTC QLQ-HCC18
7. Variazione del punteggio dell'utilità della salute del questionario EuroQol-5 a 5 dimensioni, 5 livelli (EQ-5D-5L) rispetto al basale della qualità della vita europea. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to ~6 years
2.Up to ~1 year
3.Baseline, time of last patient reported outcome (PRO) assessment (up to ~5 years)
4.Baseline, time of last PRO assessment (up to ~5 years)
5.Time of last PRO assessment (up to ~5 years)
6.Time of last PRO assessment (up to ~5 years)
7.Baseline, time of last PRO assessment (up to ~5 years) |
1. Fino a ~ 6 anni
2. Fino a ~ 1 anno
3. Baseline, tempo di valutazione dell’ultimo risultato del paziente (PRO) (fino a ~ 5 anni)
4. Baseline, tempo di valutazione dell’ultimo risultato del paziente (PRO) (fino a ~ 5 anni)
5. Tempo di valutazione dell’ultimo risultato del paziente (PRO) (fino a ~ 5 anni)
6. Tempo di valutazione dell’ultimo risultato del paziente (PRO) (fino a ~ 5 anni)
7. Baseline, tempo di valutazione dell’ultimo risultato del paziente (PRO) (fino a ~ 5 anni) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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