| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypoparathyroidism (HP) in Adults |
| Ipoparatiroidismo (HP) negli adulti |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Reduction of secretion or activity of parathyroid hormone (PTH) in adults. |
| Riduzione della secrezione o dell’attività dell’ormone paratiroideo (PTH) negli adulti. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021041 |
| E.1.2 | Term | Hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effectiveness of daily TransCon PTH on serum and urine calcium levels (FECa) and active vitamin D and calcium doses at 4 weeks of treatment. |
| Valutare l’efficacia di TransCon PTH in somministrazione giornaliera sui livelli sierici e urinari di calcio (FECa) e di dosi di calcio e vitamina D attiva dopo 4 settimane di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of daily TransCon PTH
To assess the effectiveness of daily TransCon PTH on serum and urine calcium levels (FECa) and active vitamin D and calcium doses during the
To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on serum phosphate, serum magnesium, and calcium x phosphate product (sCa x sP product)
To assess the treatment effect of daily TransCon PTH on hypocalcemia and hypercalcemia symptoms, emergency room (ER) visits, and hospitalizations
To assess anti-PTH and anti-PEG antibody responses |
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TransCon PTH in somministrazione giornaliera
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di TransCon PTH sui livelli sierici e urinari di calcio (FECa) e le dosi di calcio e vitamina D attiva durante il Periodo di estensione
Valutare l’effetto del trattamento di TransCon PTH in somministrazione giornaliera sull’onere dei farmaci da assumere ogni giorno (calcio e vitamina D)
Valutare l’effetto del trattamento di TransCon in somministrazione giornaliera sui livelli sierici di fosfato e magnesio e prodotto calcio-fosfato (sCa x sP)
Valutare l’effetto del trattamento di TransCon PTH in somministrazione giornaliera sui sintomi di ipocalcemia e ipercalcemia, sulle visite al Pronto soccorso (PS) e sulle ospedalizzazioni
Valutare le risposte degli anticorpi anti-PTH e anti-PEG |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females aged =18 years
2. Subjects with postsurgical chronic HP or auto-immune, genetic, or idiopathic HP for at least 26 weeks. Diagnosis of HP is established based on hypocalcemia in the setting of inappropriately low serum parathyroid hormone (PTH) levels.
3. On a stable dose* for at least 12 weeks prior to Screening of:
• =0.25 µg BID of calcitriol (active vitamin D) or =0.5 µg BID or =1.0 µg daily of alfacalcidol (active vitamin D) and
• =400 mg BID calcium citrate or carbonate
If subject has a history of hypercalcemia on such doses, subject may be taking <0.25 µg BID of calcitriol, <0.5 µg BID or <1.0 µg daily of alfacalcidol, or <400 mg BID of calcium citrate or carbonate, with approval of Medical Monitor/Medical Expert
*Does not preclude occasional (<3/week) rescue doses of active vitamin D and/or calcium for symptomatic hypocalcemia
4. Optimization of supplements prior to randomization to achieve the target levels of:
• 25(OH) vitamin D levels of 30-70 ng/mL (75-175 pmol/mL) and
• Magnesium level within the normal range* and
• Albumin-adjusted or ionized serum calcium (sCa) level in the lower half of the normal range
* If subject has a history of inability to be successfully
managed within the normal range for magnesium level, a level slightly below the normal range is acceptable with approval of the Medical Monitor/Medical Expert
5. BMI 17-40 kg/m2 at Visit 1
6. If =25 years of age, radiological evidence of epiphyseal closure based on x-ray of non-dominant wrist and hand
7. eGFR >30 mL/min/1.73m2 during Screening
8. Thyroid-stimulating hormone (TSH) within normal laboratory limits within the 12 weeks prior to Visit 1; if on suppressive therapy for thyroid cancer, TSH level must be =0.2 µIU/mL
9. If treated with thyroid hormone replacement therapy, the dose must be stable for at least 12 weeks prior to Visit 1
10. Able to perform daily subcutaneous self-injections of study
drug (or have a designee perform injection) via a pre-filled injection pen
11. Written, signed, informed consent of the subject |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età =18 anni.
2. Soggetti con HP cronico post-chirurgico o HP idiopatico, genetico o autoimmune per almeno 26 settimane. Diagnosi confermata di HP basata su ipocalcemia nel contesto di livelli sierici di paratormone (PTH) inappropriatamente bassi.
3. Trattamento a dose stabile*, per almeno 12 settimane prima dello Screening, con:
• =0,25 µg BID di calcitriolo (vitamina D attiva) o =0,5 µg BID o =1,0 µg/die di alfacalcidolo (vitamina D attiva) e
• =400 mg BID di citrato o carbonato di calcio.
In caso di pregressa ipercalcemia a queste dosi, il soggetto potrà assumere <0,25 µg BID di calcitriolo, <0,5 µg BID o <1,0 µg/die di alfacalcidolo o <400 mg BID di citrato o carbonato di calcio, previa approvazione del Monitor medico/Esperto medico.
*Non preclude dosi di salvataggio occasionali (<3/settimana) di vitamina D attiva e/o calcio per l’ipocalcemia sintomatica
4. Ottimizzazione della supplementazione prima della randomizzazione per raggiungere livelli target di:
• 25(OH) vitamina D di 30-70 ng/mL (75 175 pmol/mL) e
• magnesio nel range della norma* e
• calcio sierico (sCa) ionizzato o corretto per l’albumina nella metà inferiore del range della norma.
* Se in precedenza non è stato possibile mantenere il livello di magnesio del soggetto entro il range della norma, è accettabile un livello leggermente inferiore alla norma previa approvazione del Monitor medico/Esperto medico.
5. BMI 17-40 kg/m² alla Visita 1
6. Se il soggetto ha un’età =25 anni: evidenze radiologiche di chiusura dell’epifisi basate su radiografie del polso e della mano non dominanti
7. eGFR >30 mL/min/1,73 m² durante lo Screening
8. Livelli di ormone tireostimolante (TSH) entro i normali limiti del laboratorio nelle 12 settimane precedenti la Visita 1; se è in corso una terapia soppressiva per il cancro della tiroide, il livello di TSH deve essere =0,2 µUI/mL.
9. In caso di terapia ormonale tiroidea sostitutiva, la dose deve essere stabile per almeno 12 settimane prima della Visita 1.
10. Possibilità di autosomministrarsi (o farsi somministrare) ogni giorno per via sottocutanea il farmaco in studio mediante una penna preriempita per iniezione.
11. Modulo di consenso informato scritto firmato dal soggetto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Known activating mutation in the calcium-sensing receptor (CaSR) geneImpaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism) which is characterized as PTH-resistance, with elevated PTH levels in the setting of hypocalcemiaAny disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis or PTH levels other than HP Use of loop diuretics, phosphate binders (other than calcium carbonate/calcium citrate), digoxin, lithium, methotrexate, or systemic corticosteroids (other than replacement therapy)Use of thiazide diuretic within 4 weeks prior to the Screening 24-hour urine collection or the first dose adjustment of SOC during ScreeningUse of PTH-like drugs (whether commercially available or through participation in an investigational trial) including PTH(1-84), PTH(1-34), or other N-terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein within 12 weeks prior to Visit 1Use of other drugs known to influence calcium and bone metabolism, such as calcitonin, fluoride tablets
(> 0.5 mg/day), strontium, or cinacalcet hydrochloride within 12 weeks prior to Visit 1Use of bisphosphonates (oral or IV) or denosumab within 2 years prior to Visit 1Non-hypocalcemic seizure disorder with a history of a seizure within 26 weeks prior to Visit 1Increased risk for osteosarcoma, such as those with Paget’s disease of bone or unexplained elevations of alkaline phosphatase, open epiphyses, hereditary disorders predisposing to osteosarcoma, or with a prior history of substantial external beam or implant radiation therapy involving the skeletonPregnant or lactating women.Diagnosis of drug or alcohol dependence within 3 years prior to Visit 1 Disease processes that may adversely affect gastrointestinal absorption including but not limited to short bowel syndrome, bowel resection, gastric bypass, tropical sprue, active celiac disease, active ulcerative colitis, gastroparesis, AIRE gene mutations with malabsorption, and active Crohn’s disease Chronic or severe cardiac disease within 26 weeks prior to Visit 1 including but not limited to congestive heart failure, myocardial infarction, QTcF >430 msec (males) or >450 msec (females), severe or uncontrolled arrhythmias, bradycardia (resting heart rate <50 beats/minute), symptomatic hypotension, systolic BP <80 mm Hg or diastolic <40 mm Hg, or poorly controlled hypertension (systolic BP >150 mm Hg or diastolic >95 mm Hg) Cerebrovascular accident within 5 years prior to Visit 1 History of renal colic or acute gout within 52 weeks prior to Visit 1 Any disease or condition that, in the opinion of the investigator, may make the subject unlikely to fully complete the trial, or any condition that presents undue risk from the investigational product or procedures, including treated malignancies that are likely to recur within the approximate 1-year duration of the trial Known allergy or sensitivity to PTH or any of the excipients [metacresol, mannitol, succinic acid, NaOH/(HCl)] Participation in another clinical trial in which receipt of investigational drug or device occurred within 8 weeks (or at least 5.5 times the half-life of the investigational drug) prior to Visit 1 |
Mutazione attivante nota del gene CaSR (recettore sensibile al calcio)Alterata responsività a PTH (pseudo-ipoparatiroidismo) che si caratterizza come resistenza a PTH, con elevati livelli di PTH nel contesto di ipocalcemiaQualunque malattia che potrebbe influire sul metabolismo del calcio o sull’omeostasi del calcio fosfato o sui livelli di PTH diversa da HP Uso di diuretici d’ansa, chelanti del fosfato (diversi dal carbonato/citrato di calcio), digossina, litio, metotrexato o corticosteroidi sistemici (diversi dalla terapia sostitutiva)Uso di un diuretico tiazidico nelle 4 settimane precedenti la raccolta del campione di urine delle 24 ore durante lo Screening o il primo aggiustamento della dose della SOC durante lo Screening Uso di farmaci (disponibili in commercio o attraverso la partecipazione a uno studio sperimentale), inclusi PTH(1-84), PTH(1-34) o altri frammenti o analoghi N-terminali di PTH o della proteina PTH-correlata nelle 12 settimane precedenti la Visita 1Uso di altri farmaci noti per influenzare il metabolismo calcico e osseo come calcitonina, compresse di fluoro (>0,5 mg/die), stronzio o cinacalcet cloridrato nelle 12 settimane precedenti la Visita 1Uso di bifosfonati (per via orale o EV) o denosumab nei 2 anni precedenti la Visita 1
Disturbo convulsivo non dovuto a ipocalcemia con pregressa crisi convulsiva nelle 26 settimane precedenti la Visita 1.
umentato rischio di osteosarcoma come quello associato alla malattia ossea di Paget o aumenti inspiegati della fosfatasi alcalina, epifisi aperte, disturbi ereditari predisponenti all’osteosarcoma, o pregressa storia di forte radioterapia o brachiterapia diretta allo scheletroStato di gravidanza o di allattamento. Diagnosi di dipendenza da alcol o sostanze nei 3 anni precedenti la Visita 1Processi patologici che possono influenzare in maniera avversa l’assorbimento gastrointestinale, includendo, a titolo puramente esemplificativo, sindrome dell’intestino corto, resezione intestinale, bypass gastrico, sprue tropicale, celiachia in fase attiva, colite ulcerosa in fase attiva, gastroparesi, mutazioni del gene AIRE con malassorbimento e malattia di Crohn in fase attiva Malattia cardiaca cronica o grave nelle 26 settimane precedenti la Visita 1, includendo, a titolo puramente esemplificativo, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, QTcF >430 msec (uomini) o >450 msec (donne), aritmie gravi o non controllate, bradicardia (frequenza cardiaca a riposo <50 battiti/minuto), ipotensione sintomatica, PA sistolica <80 mmHg o diastolica <40 mmHg, o ipertensione scarsamente controllata (PA sistolica >150 mmHg o diastolica >95 mmHg)Accidente cerebrovascolare nei 5 anni precedenti la Visita 1Storia di coliche renali o gotta acuta nelle 52 settimane precedenti la Visita 1Qualunque malattia o condizione che, secondo lo sperimentatore, potrebbe impedire al soggetto di portare a termine lo studio oppure qualunque condizione che comporti un rischio eccessivo risultante dall’esposizione al prodotto sperimentale o a procedure sperimentali, incluse neoplasie maligne trattate che presentano un potenziale di recidiva entro la durata prevista dello studio di circa 3 anniAllergia o sensibilità nota a PTH o a uno qualsiasi degli eccipienti [metacresolo, mannitolo, acido succinico, NaOH/(HCl)]Partecipazione a un altro studio clinico nell’ambito del quale il farmaco o il dispositivo sperimentale è stato somministrato al soggetto nelle 8 settimane (o almeno 5,5 volte l’emivita del farmaco sperimentale) precedenti la Visita 1 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
At 4 weeks of treatment, the proportion of subjects with:
• Albumin-adjusted or ionized sCa within the normal range
and
• Spot morning fractional excretion of calcium (spot AM FECa) within normal range (=2%) or a reduction by at least 50% from baseline and
• Not taking active vitamin D supplements and
• Taking =1000 mg/day of calcium supplements |
Endpoint primario di efficacia
Dopo 4 settimane di trattamento, la percentuale di soggetti con:
• sCa ionizzato o corretto per l’albumina entro il range della norma e
• escrezione frazionata di calcio su urine spot raccolte al mattino (spot AM FECa) entro il range della norma (=2%) o riduzione di almeno il 50% rispetto al basale e
• nessuna supplementazione con vitamina D attiva e
• supplementazione con calcio =1000 mg/die |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 4 weeks of treatment |
| Dopo 4 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint:
At 4 weeks of treatment, the proportion of subjects with:
• Albumin-adjusted or ionized sCa within the normal range
and
• FECa within the normal range or a reduction by at least 50% from baseline and
• Not taking active vitamin D supplements and
• Taking =500 mg/day of calcium supplements; Other Secondary Efficacy Endpoints:
• Primary and key secondary efficacy endpoints measured at predefined timepoints over the Extension Period. For the analysis of these endpoints in the Extension Period, the 24-hour urine calcium excretion will be used.
At 4 weeks of treatment and at predefined timepoints over the Extension Period:
• Calcium and vitamin D doses
• Number of SOC supplements (pill burden)
• Spot AM FECa
• Serum phosphate
• Serum magnesium
• sCa x sP product, including proportion of subjects with sCa x sP product =55 mg2/dL2, =52 mg2/dL2, and =44 mg2/dL2
• Albumin-adjusted or ionized sCa
At predefined timepoints over the Extension Period:
• 24-hour urine calcium excretion |
Endpoint secondari di efficacia
Principali endpoint secondari di efficacia
Dopo 4 settimane di trattamento, la percentuale di soggetti con:
• sCa ionizzato o corretto per l’albumina entro il range della norma e
• FECa nel range della norma o riduzione di almeno il 50% rispetto al basale e
• nessuna supplementazione con vitamina D attiva e
• supplementazione con calcio =500 mg/die; Altri endpoint secondari di efficacia
• Endpoint primari e principali endpoint secondari misurati in momenti predefiniti durante il Periodo di estensione. Per l’analisi di questi endpoint nel Periodo di estensione, si userà l’escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore.
Dopo 4 settimane di trattamento e in momenti predefiniti durante il Periodo di estensione:
• dosi di calcio e di vitamina D
• numero di integratori per la supplementazione SOC (onere dei farmaci)
• spot AM FECa
• fosfato sierico
• magnesio sierico
• prodotto sCa x sP, inclusa la percentuale di soggetti con prodotto sCa x sP =55 mg²/dL², =52 mg²/dL² e =44 mg²/dL²
• sCa ionizzato o corretto per l’albumina
In momenti predefinitidurante il Periodo di estensione:
• escrezione di calcio nelle urine delle 24 ore |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 4 weeks of treatment; At 4 weeks of treatment and at predefined timepoints over the Extension Period |
| Dopo 4 settimane di trattamento; Dopo 4 settimane di trattamento e in momenti predefiniti durante il Periodo di estensione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estensione in aperto |
| Open label extension |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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