E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Septic shock |
Shock séptico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Septic shock |
Shock séptico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040070 |
E.1.2 | Term | Septic shock |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of two doses of nangibotide on organ dysfunction (Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score) in patients with septic shock in relation to their soluble TREM-1 (sTREM-1) plasma levels (patients with high sTREM-1 levels at baseline or all patients) |
Evaluar la eficacia de dos dosis de nangibotida en la disfunción orgánica (evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica; puntuación SOFA) en pacientes con shock séptico, en relación con sus concentraciones plasmáticas de TREM-1 soluble (sTREM-1) (pacientes con concentraciones elevadas de sTREM-1 en el momento basal y todos los pacientes). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of the study are to investigate the safety and efficacy of two doses of nangibotide in patients with septic shock in relation to their sTREM-1 levels. This includes: •To evaluate the effect of nangibotide on mortality for up to 12 months •To evaluate the effect of nangibotide on other clinical parameters (e.g. duration of shock, vasopressor use, ventilator and renal replacement use, secondary infections) •To evaluate the safety and tolerability of nangibotide •To evaluate the effect of nangibotide on quality of life, resource utilisation and post shock morbidity •To evaluate the predictive value of the SOFA score reduction as surrogate marker for 28-day |
Los objetivos secundarios del estudio son investigar la seguridad y la eficacia de dos dosis de nangibotida en pacientes con shock séptico en relación con sus concentraciones de sTREM-1. Comprenden: • Evaluar el efecto de la nangibotida en la mortalidad durante un máximo de 12 meses. • Evaluar el efecto de la nangibotida en otros parámetros clínicos (p. ej., duración del shock séptico, uso de vasopresores, uso de respirador y de tratamiento renal sustitutivo, infecciones secundarias). • Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la nangibotida. • Evaluar el efecto de la nangibotida en la calidad de vida, la utilización de recursos y la morbilidad después del shock. • Evaluar el valor predictivo de la reducción de la puntuación SOFA como marcador sustituto para 28 días |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide written informed consent (proxy/legal representative) according to local regulations 2. Age 18 to 85 years (inclusive) Sepsis 3.Documented or suspected infection: lung, abdominal or urinary tract infection (UTI) in the elderly UTI (≥65 years) 4.Organ dysfunction defined as acute change in total SOFA score ≥ 2 points Shock 5. Refractory hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65mm Hg despite adequate volume resuscitation (as per recommendations of the Surviving Sepsis Campaign) 6. Hyperlactatemia (blood lactate >2 mmol/L or 18 mg/dL). This criterion must be met at least once for the purpose of diagnosis within the 24 hours before study drug administration |
1. Otorgar su consentimiento informado por escrito (apoderado/representante legal) de conformidad con la normativa local. 2. Entre 18 y 85 años de edad (ambos inclusive). Sepsis 3. Infección confirmada o sospecha de infección: infección pulmonar, abdominal o urinaria (IU) en ancianos (≥65 años). 4. Disfunción orgánica, definida como una variación aguda de la puntuación SOFA total ≥2 puntos. Shock 5. Hipotensión resistente al tratamiento que precisa vasopresores para mantener una PAM ≥65 mm Hg a pesar de una reposición de la volemia adecuada (según las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign). 6. Hiperlactatemia (lactato en sangre >2 mmol/l o 18 mg/dl). Este criterio deberá cumplirse al menos una vez a efectos del diagnóstico en las 24 horas previas a la administración del fármaco del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous episode of septic shock requiring vasopressor administration within current hospital stay 2. Underlying concurrent immunodepression with anti-CD52 alemtuzumab (Campath) or glucocorticoids >75 mg prednisone daily or equivalent for more than 7 days 3. Immunosuppressive therapy related to recent (<6 months) transplantation 4. Cancer chemotherapy (<3 months) implying an immunodepression 5. Known HIV infection with chronic low CD4 cell count (<200) for at least 6 months 6. Known pregnancy (positive urine or serum pregnancy test) 7. Shock of any other cause, e.g. hypotension related to gastrointestinal bleeding 8. Ongoing documented or suspected endocarditis 9. End-stage neurological disease 10. End-stage cirrhosis (Child Pugh Class C) 11. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) score <15 or ≥ 34 12. Home oxygen therapy on a regular basis for > 6 h/day 13. Recent cardiopulmonary resuscitation (CPR) (within current hospital stay) 14. Body mass index (BMI) ≥ 40 kg/m2 or weight ≥ 130 kg 15. Moribund patients 16. Decision to limit full care taken before obtaining informed consent 17. Participation in another interventional study in the 3 months prior to randomization |
1. Episodio previo de shock séptico con necesidad de administración de vasopresores durante el ingreso hospitalario actual. 2. Inmunodepresión concurrente subyacente con el anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab (Campath) o con glucocorticoides >75 mg diarios de prednisona o equivalente durante más de 7 días. 3. Tratamiento inmunosupresor relacionado con un trasplante reciente (<6 meses). 4. Quimioterapia contra el cáncer (<3 meses) que provoque inmunodepresión. 5. Infección conocida por el VIH con recuento bajo de linfocitos CD4 (<200) durante al menos 6 meses. 6. Embarazo conocido (prueba de embarazo en orina o suero positiva). 7. Shock por cualquier otra causa, por ejemplo, hipotensión relacionada con hemorragia digestiva. 8. Endocarditis en curso confirmada o sospecha de endocarditis. 9. Enfermedad neurológica terminal. 10. Cirrosis terminal (clase C de Child Pugh). 11. Puntuación en el sistema de evaluación fisiológica aguda y evaluación crónica de salud (APACHE II) <15 o ≥34. 12. Oxigenoterapia domiciliaria de forma regular durante >6 h/día. 13. Reanimación cardiopulmonar (RCP) reciente (durante el ingreso hospitalario actual). 14. Índice de masa corporal (IMC) ≥40 kg/m2 o peso ≥130 kg. 15. Pacientes moribundos. 16. Decisión de limitar la atención completa antes de obtener el consentimiento informado. 17. Participación en otro estudio intervencionista en los 3 meses previos a la aleatorización |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change of total SOFA score (improvement of organ dysfunction) from baseline to day 3 (in the subgroup defined by patients with elevated sTREM-1 baseline levels and in the overall population), which will be primarily analyzed on the modified ITT Set. |
Variación de la puntuación SOFA total (mejoría de la disfunción orgánica) entre el momento basal y el día 3 (en el subgrupo definido por los pacientes con concentraciones basales elevadas de sTREM-1 y en la población total). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From baseline to Day 3 |
Entre el momento basal y el día 3 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoint : • Survival and all-cause mortality on D28; Efficacy Parameters • Duration of ICU stay, hospitalization • Organ support free survival • Sepsis support index (SSI) • Daily change of total SOFA score and individual subscores • Vasopressor use • Invasive mechanical ventilation • Renal support • All-cause mortality up to 12 months • Septic shock related mortality up to 12 months • Incidence of secondary infections and post shock antibiotic use Safety Parameters • Vital signs: systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure, heart rate, and body temperature • Electrocardiogram (12-lead ECG) • Safety laboratory tests: hematology, coagulation, plasma biochemistry • Presence of anti-nangibotide antibodies • Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs)and deaths Pharmacokinetics • Nangibotide plasma levels Pharmacodynamics (exploratory) • sTREM-1, immune and vascular related biomarkers Pharmacoeconomic Endpoints up to 12 months) • Health related quality of life (EQ 5D) •Post shock morbidity • Health care resource utilization |
Criterio de valoración secundario fundamental • Supervivencia y mortalidad global el D28. Parámetros de eficacia • Duración de la estancia en la UCI, hospitalización • Supervivencia sin apoyo orgánico • Índice de apoyo para la sepsis (SSI) • Variación diaria de la puntuación SOFA total y las subpuntuaciones individuales • Uso de vasopresores • Ventilación mecánica invasiva • Apoyo renal • Mortalidad global hasta los 12 meses • Mortalidad relacionada con el shock séptico hasta los 12 meses • Incidencia de infecciones secundarias y uso de antibióticos después del shock Parámetros de seguridad • Constantes vitales: presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD), frecuencia cardíaca y temperatura corporal • Electrocardiograma (ECG de 12 derivaciones) • Pruebas analíticas de seguridad: hematología, coagulación, análisis bioquímico del plasma • Presencia de anticuerpos anti-nangibotida • Acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y muertes Farmacocinética • Concentraciones plasmáticas de nangibotida Farmacodinamia (exploratoria) • sTREM-1, biomarcadores inmunitarios y vasculares relacionados Criterios de valoración farmacoeconómicos (hasta los 12 meses) • Calidad de vida relacionada con la salud (EQ 5D) • Morbilidad posterior al shock • Utilización de recursos sanitarios |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life |
Calidad de vida |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Denmark |
Finland |
France |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of study is defined as the last patient, last visit (LPLV) at day 28. |
El final del estudio se define como la última visita del último paciente (UVUP) el día 28. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |