| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced rectal cancer |
| Cáncer rectal localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced rectal cancer |
| Cáncer rectal localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038038 |
| E.1.2 | Term | Rectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Pathological complete response (pCR) rate. |
| Tasa de respuesta patológica completa (pCR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Tumor downstaging.
2) Tumor regression grade (TGR).
3) R0 resection rate.
4) Clear circumferential resection margin (CRM) rate.
5) 3-year disease-free survival (DFS).
6) Toxicity profile (short and long-term).
7) Reduction of surgical complications.
8) Calculation of the neoadjuvant rectal (NAR) score |
1) Retroceso en el estadiaje del tumor.
2) Grado de regresión del tumor (TGR).
3) Tasa de resección completa sin tumor residual microscópico (R0).
4) Tasa de margen de resección circunferencial libre de tumor (CRM).
5) Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (DFS).
6) Perfil de toxicidad (a corto y largo plazo).
7) Reducción de las complicaciones quirúrgicas.
8) Cálculo de la puntuación de cáncer rectal neoadyuvante (NAC) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Written informed consent obtained from the subject prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
-Age ≥ 18 years at time of study entry.
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
-Body weight >30kg.
-Biopsy-proven, newly diagnosed primary rectal adenocarcinoma, with the lowest part of the tumour less than 12 cm from the anal verge using a rigid rectoscope or flexible endoscope.
-Mandatory tumour and blood samples for translational research.
-High risk MRI-defined rectal cancer. Presence of at least 1 of the following on high resolution, thin-slice MRI (3 mm):
Upper-Middle Third Tumours
-mrT3
a) Extramural vascular invasion (EMVI) positive
b) Extramural extension > 5 mms into perirectal fat
c) Mesorectal fascia (MRF) threatened or involved*
-mrT4
Distal Third Tumours (≤5 cm from anal verge)
- mrT3 tumour at or below levatorani muscle
- T4 as above
N2**
* tumour or lymph node < 1mm from MRF.
** ≥4 lymph nodes at mesorectum radiologically suggestive of metastatic lymph nodes.
-No contraindications to chemotherapy and radiotherapy.
-Adequate normal organ and marrow function as defined below:
a)Haemoglobin ≥9.0 g/dL.
b)Absolute neutrophil count (ANC) > 1500 per mm3.
c)Platelet count ≥100,000 per mm3.
d)Serum bilirubin ≤1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to patients with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
e)AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x institutional upper limit of normal.
f)Measured creatinine clearance (CL) ≥ 40 mL/min or Calculated creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance:
Males:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 – Age)
72 x serum creatinine (mg/dL)
Females:
Creatinine CL (mL/min) = Weight (kg) x (140 – Age) x 0.85
72 x serum creatinine (mg/dL)
-Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
oWomen <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
oWomen ≥50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
-Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up. |
-Se obtendrá consentimiento informado por parte de los participantes para la realización de los procedimientos relacionados con el estudio, incluyendo las evaluaciones de cribado.
-Edad ≥ 18 años en el momento de inclusión en el estudio.
-Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) de 0 o 1.
-Peso corporal >30kg.
-Adenocarcinoma rectal primario diagnosticado recientemente y confirmado por biopsia, donde la parte inferior del tumor se encuentre a una distancia inferior a 12 cm del canal anal, medida con un rectoscopio rígido o endoscopio flexible.
-Se precisarán muestras del tumor y de sangre para la investigación traslacional.
-Cáncer rectal de alto riesgo definido mediante RMN. Presencia de al menos uno de los siguientes hallazgos en RMN de cortes finos (3 mm) de alta resolución:
Tumores en el tercio superior medio.
-mrT3
a) Invasión vascular extramural (EMVI) positiva
b) Extensión extramural > 5 mms a la grasa perirectal.
c) Fascia mesorrectal (MRF) amenazada o afectada*
-mrT4
Tumores en el tercio distal (a ≤5 cm del canal anal)
- Tumor mrT3 en o bajo el levator ani
- T4 como el anterior.
N2**
*tumor o ganglio linfático a < 1mm del MRF.
** ≥4 nódulos linfáticos en el mesorrecto radiológicamente compatible con ganglios linfáticos metastásicos.
-No tener contraindicada la quimioterapia o la radioterapia.
-Función órganica y medular normal, definida como:
a)Hemoglobina ≥9.0 g/dL.
b)Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm3.
c)Recuento de plaquetas ≥100.000 por mm3.
d)Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior o normal estándar (ULN). Esto no será aplicable a aquellos pacientes con un diagnóstico confirmado de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente con prevalencia de bilirrubina no conjuntada en ausencia de hemólisis o patología hepática), los cuales solo podrán ser incluidos previa consulta con su médico.
e)AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x el límite superior o normal estándar.
f)Depuración de creatinina medida (CL) ≥ 40 mL/min o calculada CL>40 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o en una muestra de orina de 24 horas para la medición de depuración de creatinina:
Hombres:
Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 – Edad)
72 x creatinina sérica (mg/dL)
Mujeres:
Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 – Edad) x 0.85
72 x creatinina sérica (mg/dL)
-Signos de estado postmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para las pacientes premenopáusicas. Se considerará que una paciente es posmenopáusica si han tenido amenorrea durante 12 meses no inducida por otra causa médica. Serán aplicables los siguientes criterios de edad:
oA las mujeres de <50 años se les considerará postmenopáusicas si han experimentado amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de los tratamientos hormonales exógenos y si sus niveles de hormona luteinizante y estimuladora folicular se encuentran dentro de los niveles postmenopáusicos de la institución, o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
oA las mujeres de ≥50 años se les considerará postmenopáusicas si han experimentado amenorrea durante 12 meses o más tras el cese de todos los tratamiento hormonales exógenos, han tenido menopausia provocada por la radiación, habiendo tenido la última menstruación hace más de un año, o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
-Si el paciente está dispuesto y tiene capacidad para seguir el protocolo a lo largo del estudio, recibir el tratamiento y asistir a las citas médicas y exámenes, incluyendo los exámenes de seguimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Participation in another clinical study with an investigational product during the last 6 months.
-Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study.
-Prior therapy for rectal cancer.
-Presence of metastatic disease or recurrent rectal tumour. Familial Adenomatosis Polyposis coli (FAP), Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC), active Crohn’s disease or active ulcerative Colitis.
-Extensive growth into cranial part of the sacrum (above S3) or the lumbosacral nerve roots indicating that surgery will never be possible even if substantial tumour down-sizing is seen.
-Known DPD deficiency.
-Persistent peripheral neural toxicity > grade 2.
-Intestinal occlusion. Patients with intestinal occlusion due to the primary rectal tumour, that could participate in the study, may be included after a derivative intestinal surgery.
-Any previous treatment with a PD1 or PD-L1 inhibitor, including durvalumab.
-Mean QT interval corrected for heart rate (QTc) ≥470 ms calculated from 3 electrocardiograms (ECGs) using Fridericia’s Correction.
-Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days before the first dose of durvalumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid.
-Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
-Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (e.g., hormone replacement therapy) is acceptable.
-Previous radiotherapy in the pelvic region (e.g. prostate) or previous rectal surgery (e.g.TEM).
-History of allogenic organ transplantation.
-Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]).
-Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
-History of another primary malignancy. -History of active primary immunodeficiency.
-Active infection including tuberculosis (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in line with local practice), hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA.
-Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP. Note: Patients, if enrolled, should not receive live vaccine whilst receiving IP and up to 30 days after the last dose of IP.
-Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
-Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study and the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements.
-Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 180 days after the last dose of durvalumab monotherapy.
-Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients. |
-Haber participado en otro estudio clínico con un producto en estudio en los últimos seis meses.
-Estar participando actualmente en otro estudio clínico, salvo que se trate de un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el periodo de seguimiento de un estudio intervencional.
-Haber recibido ya una terapia para el cáncer rectal.
-Presencia de enfermedad metastásica o de un tumor rectal recurrente. Poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), enfermedad de Crohn activa o colitis ulcerativa activa.
-Extensión a la parte craneal del sacro (por encima de la S3) o a las raíces nerviosas lumbosacrales indicativa de que jamás se podrá realizar cirugía aun cuando se consiga una reducción significativa del tamaño del tumor.
-Deficiencia de DPD conocida.
-Toxicidad neural periférica persistente > grado 2.
-Oclusión intestinal. Los pacientes con oclusión intestinal debido a un tumor rectal primario susceptibles de participar en el estudio podrán ser incluidos tras someterse a cirugía intestinal derivativa.
-Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluyendo el durvalumab.
-Intervalo QT medio de frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de tres electrocardiogramas (ECGs) aplicando la corrección de Fridericia.
-Uso actual o pasado de medicación inmunosupresora en los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, a excepción de los corticoesteroides intranasales o inhalados o los corticoesteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no vayan a exceder los 10mg diarios de prednisona o un corticoesteroide equivalente.
-Cualquier toxicidad de Grado ≥2 de según los criterios CTCAE del NCI no resuelta anterior a la terapia oncológica, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores analíticos definidos en los criterios de inclusión
-Estar recibiendo cualquier tipo de quimioterapia, IP, biológica, u hormonal para el tratamiento del cáncer. Se aceptarán las terapias hormonales concurrentes para enfermedades no oncológicas (p.ej. terapia hormonal sustitutiva).
-Haber recibido radioterapia en la región pélvica (p.ej. próstata) o haberse sometido anteriormente a cirugía rectal (p.ej. TEM).
-Haber recibido un trasplante de órgano alogénico.
-Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o anteriores documentados (incluida la enfermedad intestinal inflamatoria [p. Ej., Colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
-Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, las infecciones en curso o activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas a la diarrea o enfermedades sociales o psiquiátricas que puedan interferir en el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de experimentar AEs o comprometer la capacidad del paciente para firmar un consentimiento informado.
-Antecedentes de otras tipos de cáncer primario.
-Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
-Infección activa incluyendo la tuberculosis (evaluación clínica consistente en la revisión de la historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB según las prácticas del centro), hepatitis B (resultado positivo conocido para el antígeno de superficie del VHB (HBsAg )), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos del VIH 1/2). Serán elegibles los pacientes con antecedentes de infección del VHB resuelta (definida como la presencia del anticuerpos anti-HBc y la ausencia de HBsAg). Serán elegibles los pacientes con resultado positivo para anticuerpos de la hepatitis C (VHC) solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.
-La recepción de vacunas vivas atenuadas en los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes que vayan a participar en el estudio no podrán recibir vacunas vivas mientras estén recibiendo IP y hasta los 30 días posteriores a la última dosis de IP.
-Alergia conocida o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes.
-Impresión por parte del investigador de que el paciente no es apto para el estudio, ya que es probable que no cumpla los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
-Las pacientes embarazadas o en periodo de lactancia o las/los pacientes en edad fértil que no deseen emplear métodos anticonceptivos efectivos desde el cribado hasta los 180 días posteriores a la última dosis de durvalumab en monoterapia.
-Alergia conocida o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response (pCR) rate. |
| Tasa de respuesta patológica completa (pCR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the surgery |
| Tras la cirugía |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tumor downstaging.
2) Tumor regression grade (TGR).
3) R0 resection rate.
4) Clear circumferential resection margin (CRM) rate.
5) 3-year disease-free survival (DFS).
6) Toxicity profile (short and long-term).
7) Reduction of surgical complications.
8) Calculation of the neoadjuvant rectal (NAR) score |
Retroceso en el estadiaje del tumor.
2) Grado de regresión del tumor (TGR).
3) Tasa de resección completa sin tumor residual microscópico (R0).
4) Tasa de margen de resección circunferencial libre de tumor (CRM).
5) Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (DFS).
6) Perfil de toxicidad (a corto y largo plazo).
7) Reducción de las complicaciones quirúrgicas.
8) Cálculo de la puntuación de cáncer rectal neoadyuvante (NAC) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints will be assessed during the 3-year period of follow-up |
| Los criterios de evaluación secundarios se evaluarán durante el período de seguimiento de 3 años |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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