| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Arginase 1 Deficiency
Hyperargininemia |
Deficit di arginasi 1
Iperargininemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Arginase deficiency |
| Decificit di arginasi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062695 |
| E.1.2 | Term | Arginase deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of pegzilarginase relative to placebo based on a statistically significant decrease in plasma arginine concentrations (Arg) |
| Dimostrare l’efficacia di pegzilarginasi rispetto al placebo sulla base di una diminuzione statisticamente significativa delle concentrazioni plasmatiche di arginina (Arg) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further demonstrate the clinical and biochemical efficacy of pegzilarginase (IMP) relative to placebo (Pbo).
1) Demonstrate the efficacy of pegzilarginase (IMP) relative to placebo (Pbo) on key mobility outcome measures
2)Compare IMP with Pbo with respect to the proportion of subjects whose endpoint arginine value falls below target guidance of 200 µmol/L.
3)Compare IMP with Pbo with respect to the proportions of subiects whose endpoint Arg value falls within the normal range of 40-115µmol/L.
4) Compare IMP with Pbo for changes in guanidino compounds.
5)Compare IMP with Pbo with respect to other aspects of mobility
6)Compare IMP with Pbo with respect to adaptive behavior
7) To evaluate the safety and immunogenicity of IMP
8)To further characterize the pharmacokinetic (PK) profile of IMP |
Dimostrare ulteriormente l’efficacia clinica e biochimica di pegzilarginase (IMP) rispetto al placebo (Pbo).
1)Dimostrare l’efficacia di IMP rispetto Pbo in base alle principali misure di esito relative alla mobilità
2)Confrontare IMP con Pbo rispetto alla percentuale di soggetti il cui valore di arginina endpoint scenda al di sotto del valore target di riferimento di 200 µmol/l
3)Confrontare IMP con Pbo rispetto alle percentuali di soggetti il cui valore di arginina endpoint rientri nell’intervallo di normalità di 40-115 µmol/l
4)Confrontare IMP con Pbo per le variazioni dei composti ornitinici e guanidinici (CG)
5)Confronto IMP con Pbo rispetto ad altri aspetti della mobilità
6)Confronta IMP con Pbo rispetto al comportamento adattivo
7)Valutare la sicurezza e l’immunogenicità dell’IMP
8)Caratterizzare ulteriormente il profilo farmacocinetico (PK) dell’IMP |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject and/or parent/guardian provides written informed consent/assent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. A current diagnosis of ARG1-D as documented in medical records, which must include 1 of the following: elevated plasma arginine levels, a mutation analysis that results in s pathogenic variant, or reduced RBC arginase activity. For entry into this study, subjects must also fulfill the following plasma arginine criteria:
a. The average of all measured values of plasma arginine during the screening period prior to the randomization visit (Visit 1, Study Day 1) is = 250 µmol/L.
b. If a subject is re-screened, the only values that are considered for eligibility assessment are those in the current screening period.
3. Subjects must be = 2 years of age on the date of informed consent / assent.
4. The subject must be assessable for clinically meaningful within-subject change (clinical response) on at least 1 component of 1 assessment included in the key secondary/other secondary endpoints. To be considered assessable, the subject must be able to complete the assessment, and must have a baseline deficit in at least 1 component as defined in the protocol.
5. Have received documented confirmation from the investigator and/or dietician that the subject can maintain their diet in accordance with dietary information presented in the protocol, i.e., can mantain current level of protein consumption including natural protein and essential amino acid supplementation.
6. Subjects receiving ammonia scavenger therapy, anti-epileptic drugs, and/or medications for spasticity (eg., baclofen) must be on a stable dose of the medication for at least 4 weeks prior to randomization and be willing to remain on a stable dose during the double-blind portion and blinded follow-up portions of the study.
7. Female and male subjects may participate. Female subjects of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test during the screening period before receiving the first dose of study treatment, and a negative urine pregnancy test on the day of the first dose, prior to the first dose. If the subject (male or female) is engaging in sexual activity that could lead to pregnancy, must be surgically sterile, postmenopausal (no menses for 12 months without an alternative medical cause or a high
FSH level in the postmenopausal range in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy) , or must agree to use a highly effective method of birth control during the study and for a minimum of 30 days after the last study drug administration. Highly effective methods of contraception include: combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation; progesterone-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation; intrauterine device (IUD); or intrauterine hormone-releasing system (IUS);or abstinence (refraining from heterosexual intercourse during the entire period of risk associated
with study treatment). |
1. Il soggetto e/o il genitore/tutore fornisce un consenso informato/assenso scritto, che include conformità ai requisiti ealle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
2. Una diagnosi attuale di deficit di arginasi 1 (ARG1-D )come documentato nelle cartelle cliniche, che deve includere 1 dei seguenti: livelli plasmatici elevati di arginina, un'analisi di mutazione che si traduce in una variante patogena s o una ridotta attività dell'arginasi RBC. Per partecipare a questo studio, i soggetti devono inoltre soddisfare il seguente criterio di arginina plasmatica:
a. La media di tutti valori misurati di arginina plasmatica durante il periodo di screening prima della visita di randomizzazione (Visita 1, Giorno dello studio 1) è = 250 µmol/l.
b. Se un soggetto viene sottoposto a nuovo screening, gli unici valori che sono considerati per la valutazione dell’idoneità sono quelli nell’attuale periodo di screening.
3. I soggetti devono avere un’età = 2 anni alla data del consenso informato/ dell’assenso.
4. Il soggetto deve essere valutabile per variazioni clinicamente significative per singolo soggetto (risposta clinica) su almeno 1 componente di 1 valutazione incluso nell’endpoint chiave secondario/ altri secondari. Per essere considerato valutabile, il soggetto deve essere in grado di completare la valutazione e deve avere un deficit basale di almeno 1 componente come definito nel protocollo.
5. Deve aver ricevuto conferma documentata dallo sperimentatore e/o dal dietologo che il soggetto può mantenere la propria dieta in conformità alle informazioni alimentari presentate nel protocollo, ossia è in grado di mantenere il suo livello attuale di consumo di proteine comprese proteina naturale e integrazione di amminoacidi essenziali.
6. I soggetti che ricevono una terapia a base di recettori spazzini dell’ammoniaca, farmaci antiepiletticie/o farmaci per la spasticità (per es., baclofene) devono essere trattati con una dose stabile di farmaco per almeno 4 settimane prima della randomizzazione ed
essere disposti a rimanere a una dose stabile durante la parte in doppio cieco e la parte di follow-up in cieco dello studio.
7. Possono partecipare soggetti di sesso maschile e femminile. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo durante il periodo di screening prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno della prima dose, prima della prima dose. Se il soggetto (di sesso maschile o femminile) pratica un’attività sessuale che può portare a una gravidanza, deve essere chirurgicamente sterile, in postmenopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa o un alto livello di FSH nel range postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva) o deve acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per un minimo di 30 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata a inibizione dell’ovulazione; contraccezione ormonale con solo progesterone associata a inibizione dell’ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); o sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS);o astinenza (astenersi dal rapporto eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Hyperammonemic episode (defined as an event in which a subject has an ammonia level = 100 µM with one or more symptoms related to hyperammonemia requiring hospitalization or emergency room management) within the 6 weeks before the first dose of study drug is administered.
2. Active infection requiring anti-infective therapy within 3 weeks prior to first dose.
3. Known active infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, or hepatitis C.
4. Extreme mobility deficit, defined as either the inability to be assessed on the GFAQ or a score of 1 on the GFAQ.
5. Other medical conditions or comorbidities that, in the opinion of the investigator would interfere with study compliance or data interpretation (eg., severe intellectual disability precluding required study assessments).
6. Has participated in a previous interventional study with pegzilarginase.
7. Has a history of hypersensitivity to polyethylene glycol (PEG) that, in the judgment of the investigator, puts the subject at unacceptable risk for adverse events.
8. Subject is being treated with botulinum-toxin containing regimens or plans to initiate such regimens during the double-blind or blinded follow-up portions of the study or received surgical or botulinum-toxin treatment within last 6 months for spasticity - related complications within the 16 weeks prior
to the first dose of study treatment in this study.
9. Is currently participating in another therapeutic clinical trial or has received any investigational agent within 30 days (or 5 half-lives whichever is longer) prior to the first dose of study treatment in this study.
10. Previous liver or hematopoietic transplant procedure. |
1. Episodio iperammoniemico (definito come un evento durante il quale un soggetto ha un livello di ammoniaca =1 100 µM con uno o più sintomi correlati a iperammoniemia con necessità di ricovero o gestione in pronto soccorso) nelle 6 settimane precedenti la somministrazione della prima dose di farmaco dello studio.
2. Infezione attiva richiedente terapia antinfettiva nelle 3 settimane precedenti la prima dose.
3. Nota infezione attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
4. Deficit estremo di mobilità, definito sia come incapacità di essere valutati sulla GFAQ o con un punteggio di 1 sulla GFAQ.
5. Altre condizioni mediche o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbero con la conformità allo studio o con l’interpretazione dei dati (per es., grave invalidità intellettuale che precluda le valutazioni richieste dello studio).
6. Ha partecipato a un precedente studio interventistico con pegzilarginasi.
7. Presenta un’anamnesi di ipersensibilità a polietilenglicole (PEG), che a giudizio dello sperimentatore, espone il soggetto a un rischio inaccettabile
di eventi avversi.
8. Il soggetto è in trattamento con regimi contenenti tossina di botulino o prevede di avviare tali regimi durante le parti di follow-up in cieco o in doppio cieco dello studio o ha ricevuto un trattamento chirurgico o contenente tossina di botulino entro le 16 settimane precedenti alla prima dose del trattamento in studio.
9. Sta attualmente partecipando a un’altra sperimentazione clinica terapeutica o ha ricevuto un agente sperimentale nei 30 giorni (o 5 emivite a seconda di quale sia più lungo) precedenti la prima dose di trattamento dello studio in questo
studio.
10. Precedente procedura di trapianto di fegato o emopoietico. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in plasma arginine after 24 weeks of study treatment |
| Variazione dal basale nell’arginina plasmatica dopo 24 settimane di trattamento dello studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 24 weeks of study treatment |
| Dopo 24 settimane di trattamemento dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To further demonstrate the clinical and biochemical efficacy of pegzilarginase relative to placebo
1) Mean change from baseline at Week 24 in the 2-Minute Walk Test (2MWT)
2) Mean change from Baseline at Week 24 in the Gross Motor Function Measure-88 (GMFM) Part E
3) A subject is considered a responder if their endpoint arginine value is <200 µM after 24 weeks of study treatment, and a non-responder otherwise
4) A subject is considered a responder if their endpoint arginine value is in the normal range (=40 µM to =115 µM) after 24 weeks of study treatment, and a non-responder otherwise
5) Change from Baseline in ornithine and GCs after 24 weeks of study treatment
6) Mean change from Baseline at Week 24 in the GMFM Part D
Mean change from Baseline at Week 24 in Functional Mobility Scale
(FMS) and Gillette Functional Assessment Questionnaire (GFAQ)
7) Mean change from Baseline at Week 24 in Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS)-II
8) Adverse events (AEs) and anti-drug antibodies (ADAs) will be collected
9) PK and PD data will be analyzed |
Dimostrare ulteriormente l’efficacia clinica e biochimica di pegzilarginase rispetto al placebo
1) Variazione media dal basale alla Settimana 24 nel test del cammino in 2 minuti (2MWT)
2) Variazione media dal basale alla Settimana 24 della Misura della funzione motoria lorda
(GMFM) - 88 Parte E
3) Un soggetto è considerato un responder se il suo valore endpoint di arginina è <200 µM dopo 24 settimane di trattamento dello studio; diversamente è un non responder
4) Un soggetto è considerato un responder se il suo valore endpoint di arginina rientra nell’intervallo normale (da =40 µM a =115 µM) dopo 24 settimane di trattamento dello studio; diversamente è un non responder
5) Variazione rispetto al basale dell’ornitina e dei GC dopo 24 settimane di trattamento dello studio
6) Variazione media dal basale alla Settimana 24 nella GMFM Parte D, variazione media dal basale alla Settimana 24 nella Scala della mobilità funzionale (FMS) e nel Questionario di valutazione funzionale Gillette (GFAQ)
7) Variazione media dal basale alla Settimana 24 nelle scale comportamentali adattive Vineland (VABS) II
9) Saranno analizzati i dati farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 24 weeks of study treatment. |
| Dopo 24 settimane di trattamemento dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit last subject. |
| ultima visita dell'ultimo soggetto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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