| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| high-risk, surgically resectable BRAF mutated and wild-type melanoma |
| melanoma ad alto rischio, asportabile chirurgicamente con mutazione BRAF o wild type |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| high-risk, surgically resectable melanoma with or whitout genetic mutation |
| melanoma ad alto rischio, asportabile chirurgicamente con o senza mutazione genetica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the pathologic complete response (pCR) rate (Centrally/Independently determined). |
| L'obiettivo primario dello studio è valutare il tasso di risposta completa patologica (pCR) (Determinato a livello centrale / indipendente). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Recurrence-free survival (RFS) at 2-years, 3-years and at the end of the study.
• Overall survival (OS) defined as the time from randomisation to death. For patients alive at the end of the study time will be censored at the date of last follow-up.
• pORR defined as the sum of pathologic complete responses (pCRs), near pathologic complete responses (near pCRs) and pathologic partial responses (pPRs).
• Safety: frequency of the following treatment-emergent adverse events (AEs) while on treatment or within 30 days after the last study treatment:
All AEs, Grade 3 to 4 5 AEs, serious adverse events (SAEs), deaths, AEs of special interest (AESIs), and AEs leading to treatment discontinuation or withdrawal from the study.
• To determine molecular and immunophenotypic changes in tumour and peripheral blood evaluating several biomarkers. Since the identification of new markers for immunotherapy is rapidly evolving, the definitive list of analyses remains to be determined. |
• Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 2 anni, 3 anni e alla fine dello studio.
• Sopravvivenza globale definito come il tempo dalla randomizzazione alla morte. Per i pazienti vivi alla fine dello studio sarà censurato alla data dell’ultimo follow-up.
• pORR definito come la somma delle risposte patologiche complete (pCRs), risposte complete quasi patologiche (near pCRs) e risposte patologiche parziali (pPRs).
• Sicurezza: la frequenza dei successivi eventi avversi emergenti dal trattamento (eventi avversi) durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultimo trattamento dello studio.
• Determinare i cambiamenti molecolari e immunofenotipici nel tumore e nel sangue periferico per alcuni biomarkers. Poiché l'identificazione di nuovi marcatori per l'immunoterapia è in rapida evoluzione, resta da stabilire l'elenco definitivo delle analisi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex aged =18 years
2) Capable of giving written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form
3) Patients must have histologically or cytologically confirmed Stage IIIB/C/D or oligometastatic stage IV1 resectable melanoma. The definition of resectability can be determined by the patient's surgical oncologist and verified via discussion at Multidisciplinary Tumour Conference attended by melanoma medical and surgical oncology staff. Resectable tumours are defined as having no significant vascular, neural or bony involvement. Only cases where a complete surgical resection with tumour-free margins can safely be achieved are defined as resectable
4) Patients must have ARAF and BRAF mutation-positive and CRAF mutation-negative
5) Patients must be medically fit enough to undergo surgery as determined by the surgical oncology team
6) Patients must have measurable disease, defined by RECIST 1.1
7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1
8) Patients must have organ and marrow function as defined below: ¿ ANC =1.5 X 10-9/L ¿ Haemoglobin =9.5 g/dL ¿ Platelets =100 X 10-9/L ¿ PT/INR and PTT =1.5 X upper limit of normal (ULN) ¿ Total bilirubin =1.5 X ULN (isolated bilirubin >1.5 X ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%) ¿ AST and ALT =2.5 X ULN ^1 ¿ Albumin =2.5 g/dL ¿ Creatinine =1.5 X ULN 2 OR Calculated creatinine clearance =50 mL/min OR 24-hour urine creatinine clearance =50 mL/min
9) Absence of any psychological, familiar or social condition that may affect compliance with study protocol and scheduled follow-up
10) Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test result at baseline and must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 23 weeks (i.e. 30 days plus the time required for experimental drugs to undergo five half-lives) after the last dose of experimental drugs.
11) Men who are sexually active with women of childbearing potential must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 31 weeks (i.e. 80 days plus the time required for experimental drugs to undergo five half-lives) after the last dose of experimental drugs. |
1. Pazienti di entrambi i sessi di età >18 anni;
2. Pazienti in grado di fornire il consenso informato scritto che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato;
3. I pazienti devono avere un melanoma resecabile chirurgicamente confermato istologicamente o citologicamente allo stadio III B/C/D e stadio IV oligometastatico. La definizione di “resecabilità” deve essere determinata dal chirurgo oncologo del paziente e verificato mediante discussione alla Multidisciplinary Tumor Conference a cui ha partecipato il personale dell’oncologia medica e chirurgica del melanoma. Un tumore è definito resecabile quando non si evidenzia un coinvolgimento significativo a livello vascolare, neurale e/o osseo. Solamente i casi in cui è possibile in totale sicurezza l’asportazione chirurgica completa del tumore individuando margini tumor-free, sono definiti resecabili.
4. I pazienti devono avere ARAF e BRAF mutato e CRAF negativo;
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
6. Pazienti sufficientemente idonei dal punto di vista clinico per sottoporsi ad un intervento chirurgico, come stabilito dallo staff dell’oncologia chirurgica;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1;
8. I valori di laboratorio allo screening, relativi alla funzioni organiche e midollari devono soddisfare i seguenti criteri: - Conta Assoluta Neutrofili (ANC) =1.5 X 10-9/L - Emoglobina =9.5 g/dL - Piastrine =100 X 10-9/L - PT/INR e PTT =1.5 X (ULN) - Bilirubina Totale =1.5 X ULN (Bilirubina isolata >1.5 X ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta è <35%) - AST e ALT =2.5 X ULN ^1 - Albumina =2.5 g/dL - Creatinina sierica =1.5 X ULN 2 o Clearance della creatinina =50 mL/min oppure Clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore =50 mL/min
9. Assenza di condizioni psicologiche, sociali e familiari tali da inficiare la compliance con il protocollo e le visite schedulate;
10. Le pazienti donne potenzialmente fertili, devono avere conferma di un test di gravidanza negativo al basale ed utilizzare metodi di contraccezione affidabili durante tutto il corso dello studio più 23 settimane (ovvero 30 giorni sommati al tempo richiesto dai farmaci sperimentali per superare cinque emivite) dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale assunta;
11. I pazienti maschi sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili, devono accettare di seguire le istruzioni relativamente ai metodi di contraccezione per la durata del trattamento più 31 settimane (ovvero 80 giorni sommati al tempo richiesto dai farmaci sperimentali per superare cinque emivite) dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale assunta. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) No previous cancer therapy (chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, or biologic therapy) or investigational anti-cancer drug
2) Prior malignancy except for the following: adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in-situ cervical cancer, thyroid cancer (except anaplastic) or any cancer from which the patient has been disease-free for 2 years
3) Any major surgery within the last 3 weeks
4) Pregnancy and/or breast feeding or of childbearing potential and not practicing a reliable method of birth control
5) Unwillingness or inability to follow the procedures required in the protocol.
6) Uncontrolled diabetes, hypertension or other medical conditions that may interfere with assessment of toxicity
7) Current use of anticoagulants (warfarin, heparin, direct thrombin inhibitors) at therapeutic levels
8) History of uncontrolled cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy
9) Subjects with conditions requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of treatment
10) Prior BRAF or MEK directed therapy; patients who have received prior interferon are eligible
11) History of retinopathy or any finding at ophthalmologic examination that is considered a risk factor for neurosensory retinal detachment/central serous chorioretinopathy (CSCR), retinal vein occlusion (RVO), or neovascular macular de generation
12) Presence of any of the following risk factors for RVO: a) Uncontrolled glaucoma with intra-ocular pressures = 21mmHg; b) Serum cholesterol =Grade 2; c) Hypertriglyceridemia = Grade 2; d) Hyperglycaemia (fasting) =Grade 2
13) Correct QT interval > 450 msec to baseline, history of congenital long QT syndrome
14) Uncontrolled medical condition among which endocrine disorders (such as hypothyroidism, hyperthyroidism and diabetes mellitus)
15) Other severe medical or psychiatric conditions (e.g. depression) or abnormalities of laboratory tests that may increase the risk associated with study participation or the assumption of Vemurafenib and Cobimetinib, or that may interfere with the interpretation of study results, which in the judgment of the Investigator can make the patient not eligible for the study
16) Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to: ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, cerebrovascular accident or transient ischemic attack, pulmonary embolism, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhoea or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent
17) History of active primary immunodeficiency
18) Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose. Note: enrolled patients should not receive live vaccine whilst receiving IMP and up to 30 days after the last dose of IMP
19) Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or antiCTLA-4 antibody
20) Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients
21) Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection
22) History of testing positive for HIV or known AIDS
23) Judgment by the investigator that the patient is unsuitable to participate in the study and the patient is unlikely to comply with study procedures restrictions and requirements |
1. Nessuna precedente terapia per il cancro (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaco anticancro sperimentale
2. Malignità precedente ad eccezione di quanto segue: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma tiroideo (eccetto anaplastico) o qualsiasi tumore da cui il paziente sia stato libero da malattia per 2 anni
3. Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane
4. Donne in gravidanza e/o allattamento o in età fertile e che non adottano metodi contraccettivi
5. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
6. Diabete non controllato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità
7. Uso corrente di anticoagulanti (warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina) a livelli terapeutici
8. Storia di patologie polmonari cardiovascolari o interstiziali non controllate e evidenza o rischio di occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale
9. Soggetti con condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti al prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento
10. Terapia precedente diretta con BRAF o MEK; i pazienti che hanno ricevuto interferone precedente sono eleggibili
11. Storia di retinopatia o qualsiasi risultato all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per il distacco della retina neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
12. Presenza di uno dei seguenti fattori di rischio per RVO: a) glaucoma non controllato con pressione intraoculare = 21mmHg; b) colesterolo sierico =Grade 2; c) ipertrigliceridemia = grado 2; d) Iperglicemia (digiuno) =Grade 2
13. Intervallo QT corretto> 450 msec al basale, storia di sindrome congenita del QT lungo
14. Condizioni mediche incontrollate tra cui disturbi endocrini (come ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito)
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche (es. Depressione) o anomalie dei test di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o l'assunzione di vemurafenib, cobimetinib e atezolizumab o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, che a giudizio dello sperimentatore può rendere il paziente non idoneo allo studio
16. Malattia intercorrente incontrollata,
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva
18. Somministrazione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose. Nota: i pazienti arruolati non devono ricevere vaccini vivi durante la terapia con IMP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP
19. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4
20. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio
21. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
22. Storia di test positivi per HIV o AIDS noto
23. Valutazione dell'investigatore che il paziente non è idoneo a partecipare allo studio e che è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| pathological Complete Response Rate (pCR) |
| il tasso di risposta completa patologica (pCR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Recurrence-Free Survival (RFS) at 2-years, 3-years and at the end of the study. RFS defined as the time from randomisation to recurrence event (local or distant disease development, or death). For patients without events at the end of the study time will be censored at the date of last followup.
2. Overall Survival (OS) defined as the time from randomisation to death. For patients alive at the end of the study time will be censored at the date of last follow-up.
3. pORR defined as the sum of pathologic complete responses (pCRs), near pathologic complete responses (near pCRs) and pathologic partial responses (pPRs).
4. Safety: • Frequency of the following treatment-emergent adverse events (AEs) while on treatment or within 30 days after the last study treatment: • All AEs, Grade 3 to 4 AEs, serious adverse events (SAEs), deaths, AEs of special interest (AESIs), and AEs leading to treatment discontinuation or withdrawal from the study
5. To determine molecular and immunophenotypic changes in tumour and peripheral blood evaluating several biomarkers. Since the identification of new markers for immunotherapy is rapidly evolving, the definitive list of analyses remains to be determined. The following tests are planned (differences: baseline at surgery, during adjuvant treatment and at recurrence, will be compared).
- Immunoscore (densities of tumour-infiltrating CD3 and CD8 cells), as well as PD-L1 expression on tumour and immune cells, evaluated by IHC analysis with an automated quantification system and a standardized assay on tumour tissue;
- Circulating cytokines and chemokines profiling, evaluated by luminex technology in patient peripheral blood samples;
- Myeloid-derived suppressors cells (MDSCs) and immune cell subtypes expression and lymphocyte activation, evaluated by multicolourcytofluorimetric approach in patient peripheral blood samples;
- Metabolomic profiling in patient peripheral blood samples, evaluated by nuclear magnetic resonance (NMR) Spectrometer (600 MHz);
- Tumour mutational burden (TMB) by whole exome sequencing (WES) on tumour and matched normal tissue at baseline.
- Composition of the patients gut microbiota from faeces.
- Additional analysis of protein levels (i.e. CCR5), DNA mutations, and/or mRNA analysis to enable molecular classification (e.g. CMS), as well as other exploratory markers related to immunotherapy in tumour tissues. |
¿ Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 2 anni, 3 anni e alla fine dello studio. RFS è definita come il tempo dalla randomizzazione all’evento recidiva (sviluppo di malattia a livello locale o distante, o morte). Per pazienti senza eventi alla fine dello studio il tempo sarà censurato alla data dell’ultimo follow-up.
¿ Sopravvivenza globale definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso. Per i pazienti vivi alla fine dello studio il tempo sarà censurato alla data dell’ultimo follow-up.
¿ pORR definita come la somma delle risposte patologiche complete (pCRs), risposte patologiche quasi complete (near pCRs) e risposte patologiche parziali (pPRs).
¿ Sicurezza: la frequenza dei seguenti eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultimo trattamento dello studio: tutti gli AE, dal grado 3 al grado 5, Eventi Avversi Seri (SAE), Eventi Avversi di Speciale Interesse (AESI) e gli AE che hanno comportato la discontinuazione del trattamento o il ritiro dallo studio.
¿ Determinare i cambiamenti molecolari e immunofenotipici nel tumore e nel sangue periferico valutando diversi biomarcatori. Poiché l'identificazione di nuovi marcatori per l'immunoterapia è in rapida evoluzione, resta da stabilire l'elenco definitivo delle analisi. I successivi test sono suggeriti (differenze: verranno confrontati i valori al baseline, a 6 settimane durante il trattamento adiuvante, alla chirurgia e alla recidiva):
- Immunoscore (densità delle cellule CD-3 e CD-8 infiltranti il tumore), così come l'espressione di PD-L1 sul tumore e sulle cellule immunitarie, valutata mediante analisi IHC con un sistema di quantificazione automatizzato e un dosaggio standardizzato sul tessuto tumorale;
- Profilo delle citochine e chemochine circolanti, valutati mediante tecnologia luminex sui campioni di sangue periferico dei pazienti;
- Cellule soppressorie mieloidi-derivate (MDSCs), l’espressione dei sottotipi di cellule immunitarie e l’attivazione dei linfociti, valutato con approccio muticolorcitofluorimetrico in campioni di sangue periferico dei pazienti;
- Profilo metabolomico in campioni di sangue periferico dei pazienti, valutato con risonanza nucleare magnetica (NMR) o spettrometro (600 MHz).
- Carico Mutazionale del Tumore (TMB) da sequenziamento completo dell’esoma (WES) su comparazione di tessuto tumorale e tessuto normale al baseline;
- Composizione del microbioma intestinale dei pazienti dalle feci;
- Ulteriori analisi di livelli di proteine (ad esempio CCR5), mutazioni del DNA, e/o analisi del mRNA per consentire le classificazioni molecolari (ad esempio CMS), così come altri marcatori esploratori correlati all’immunoterapia nei tessuti tumorali. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
for efficacy endpoint:68 weeks
for biomarker analysus: in neadjuvant week 1-8. In adjuvantevery 12 weeks starting from w1 untill w48 and at disease recurrence
for survival: untill 4 years from last treatment |
per gli endpoint di efficacia: 68 settimane
per le analisi sui biomarcatori: in neoadiuvante settimana 1 - 8. In adiuvante ogni 12 settimane partendo dalla w1 fino alla w48 e alla ricorrenza della malattia
per la sopravvivenza: fino a 4 anni dall'ultimo trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Randomizzato, non-comparativo, sulla terapia neoadiuvante più adiuvante con combinazione o sequenza |
| Randomized non-comparative study, with neoadjuvant plus adjuvant therapy with combination or sequenc |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS: All patients will be followed for survival and new anti-cancer therapy information untill 4 years from last treatment received |
| LVLS: tutti i pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza e informazioni su nuovi trattamenti sperimentali fino a 4 anni dall'ultimo trattamento ricevuto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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