E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subjects with a Urea Cycle Disorder with Inadequate Control on Standard of Care |
Sujetos con trastorno del ciclo de la urea y un control inadecuado mediante el tratamiento de práctica clínica habitual |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Subjects with a Urea Cycle Disorder with inadequate control on standard treatments. |
Sujetos con trastorno del ciclo de la urea y un control inadecuado mediante el tratamiento estándar |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10080020 |
E.1.2 | Term | Urea cycle disorder |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Estimate the efficacy of KB195, when added to Standard Of Care (SOC), in subjects with a Urea Cycle Disorder (UCD). |
Estimar la eficacia de KB195 cuando se añade al tratamiento de práctica clínica habitual (SOC) en sujetos con un trastorno del ciclo de la urea (TCU) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the safety and tolerability of KB195 in subjects with a UCD
• Determine the proportion of fasting plasma ammonia concentrations above the upper limit of normal (ULN) before and at the end of treatment
• Determine the effect of concomitant KB195 administration on indicators of nitrogen binding therapy (NBT) delivery and activity, as applicable, in the subset of subjects whose ard of care (SOC) includes NBT |
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de KB195 en sujetos con un TCU.
•Determinar la proporción de las concentraciones de amonio en plasma en ayunas por encima del límite superior de la normalidad (LSN) antes y en el fin del tratamiento
•Determinar el efecto de la administración concomitante de KB195 en los indicadores de suministro y actividad del tratamiento fijador de nitrógeno (TFN), según proceda, en el subconjunto de sujetos cuyo tratamiento SOC incluya un TFN. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
In the subset of subjects whose SOC includes nitrogen-binding therapy (NBT), to determine the effect, if any, of concomitant KB195 administration on indicators of NBT delivery and activity, as applicable. |
En el subconjuto de sujetos cuyo SOC incluye el tratamiento fijador de nitrógeno (TFN), para determinar el efecto, si lo hubiera, de la administración concomitante de KB195 en los indicadores de suministro y actividad del tratamiento fijador de nitrógeno (TFN), según proceda. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is able and willing, or has a legally authorized representative (LAR) who is able and willing, to give written informed consent. When the LAR provides informed consent, the subject must also provide written assent if able.
2. Is willing to comply with specified procedures as stated in the protocol
3. Has any confirmed UCD other than N-acetylglutamate synthase (NAGS) deficiency, with the diagnosis confirmed through genetic testing, enzymatic analysis, or analysis of ammonia and amino acid concentrations, as appropriate for the UCD subtype; documentation may be from the historical record
4. Is male or female, 18 to 65 years of age (inclusive)
5. Has a body mass index (BMI) ≥ 20.0 and < 40.0 kg/m2
6. Has evidence of poorly controlled disease on the current SOC, as evidenced by at least 2 fasting plasma ammonia concentrations > ULN within 6 months before Day -1 (one of which may be during the Screening Period)
7. If NBT is part of SOC, is on a stable dose and regimen of NBT for at least 4 weeks before Screening and the dose is expected to remain stable during the study
8. Is willing to maintain a stable diet throughout the course of the study, and is willing to continue usual exercise routine
9. Is willing to continue taking any current supplements and vitamins (with the exception of prebiotic or probiotic supplements) that the subject is currently taking, for the duration of the study
10. If taking probiotics or prebiotics, is on a stable dose and regimen for at least 4 weeks before Screening and the dose and regimen are expected to remain stable during the study
11. Has negative urine screen for drugs of abuse at Screening
12. If subject is female: subject is surgically sterile or post-menopausal (12 months with no menses without an alternate medical cause); or if subject is a female of childbearing potential (FCBP), must have a negative serum pregnancy test at Screening, must not be lactating, and must agree to abstain from sexual activity or agree to use a highly effective method of contraception for the duration of the study and for 30 days after the last dose of KB195
13. If subject is male and has a female partner of childbearing potential, must agree to abstain from sexual activity or agree to use a highly effective contraceptive method for the duration of the study and for 90 days after the last dose of KB195 |
1.Es capaz y está dispuesto a, o tiene un representante legal autorizado (RLA) que sea capaz y esté dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito. Cuando sea el RLA quien proporcione el consentimiento informado, el sujeto también debe proporcionar un asentimiento por escrito si es capaz.
2.Está dispuesto a cumplir con los procedimientos especificados, tal como se indica en el protocolo.
3.Tiene cualquier tipo de TCU confirmado, salvo deficiencia de NAGS, con el diagnóstico confirmado a través de pruebas genéticas, análisis enzimático, o análisis de concentraciones de amonio y de aminoácidos, según sea apropiado para el subtipo de TCU; la documentación puede proceder del expediente médico.
4.Hombres o mujeres con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años (inclusive).
5.Tener un índice de masa corporal (IMC) ≥20,0 y <40,0 kg/m2.
6.Tener evidencia de enfermedad mal controlada con el SOC actual, y demostrada por al menos 2 concentraciones plasmáticas de amonio >LSN en los 6 meses antes del día -1 (una de las cuales puede ser durante el periodo de selección)
7.Si el TFN es parte de SOC, recibe una dosis y pauta posológica de TFN estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y se espera que la dosis permanezca estable durante el estudio.
8.Está dispuesto a mantener una dieta estable a lo largo de todo el transcurso del estudio y está dispuesto a continuar una rutina de ejercicios habitual.
9.Está dispuesto a continuar tomando cualquier tipo de vitaminas y suplementos actuales (a excepción de suplementos prebióticos o probióticos) que el sujeto esté tomando actualmente, durante la duración del estudio.
10.Si toma probióticos o prebióticos, lo hace en una dosis y pauta posológica estable durante al menos 4 semanas antes de la selección, y la dosis y la pauta se espera que permanezcan estables durante el estudio.
11.Ha dado resultados negativos en orina para el consumo de drogas durante la selección.
12.Si el sujeto es una mujer: es estéril por métodos quirúrgicos o está posmenopáusica (12 meses sin menstruación sin otra causa médica) o si el sujeto es una mujer en edad fértil (MEF), debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, no debe estar en periodo de lactancia y debe aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante 30 días después de la última dosis de KB195.
13.Si el sujeto es un hombre y tiene una pareja de sexo femenino en edad fértil, debe aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante 90 días después de la última dosis de KB195. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is at high risk for metabolic decompensation, as indicated by:
- More than 4 hospitalizations within 1 year before the Screening Visit for management of acute metabolic decompensation due to UCD, OR
- An ammonia concentration of ≥ 100 μmol/L with clinical signs or symptoms during Screening (if a subject meets all other study requirements, at the PI’s discretion the subject may be re-screened 1 time after their ammonia is controlled and clinical symptoms have resolved), OR
- Other evidence of metabolic instability as judged by the PI.
2. Has had a substantive change (as judged by the PI) in diet or any other aspect of UCD management within 4 weeks before the Screening Visit
3. Has used a systemic anti-infective (for example, an antibiotic, antifungal, or antiviral product) within 4 weeks before the Screening Visit, or use is anticipated during the study (if a subject fails this criterion and meets all other study requirements, at the PI’s discretion and after consultation with the Sponsor, the subject may be re-screened 1 time)
4. Has received a vaccination within 2 weeks before the Screening Visit (if a subject fails this criterion and meets all other study requirements, at the PI’s discretion the subject may be re-screened 1 time)
5. Is receiving any systemically administered immunosuppressant medication on a chronic basis at a dose > 10 mg/day of prednisone or equivalent
6. Has changed the use or dose of any drug or other compound to modulate GI motility (including stool softeners, laxatives, bismuth, or fiber supplements), within 4 weeks before the Screening Visit, or the use or dose is expected change during the course of the study. Note that proton pump inhibitors and antacids are permitted, provided they are taken at baseline and continued throughout the study. (If a subject fails this criterion and meets all other study requirements, at the PI’s discretion the subject may be re-screened 1 time)
7. Has a history of or active GI or liver disease that may affect assessment of the efficacy, safety, or tolerability of KB195, including but not limited to the following: chronic diarrhea, malabsorption syndrome, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, liver cirrhosis or failure, autoimmune disease, or GI malignancy
8. Has a clinically significant or uncontrolled concomitant illness that would put the subject at risk or jeopardize the objectives of the study
9. Has a prior solid organ transplantation including liver transplantation, or is anticipated to receive a liver transplant during study participation
10. Has used an investigational drug, product, or device within 30 days before the Screening Visit; or is enrolled in another investigational drug, product, or device study within 30 days before the Screening Visit
11. Has a contraindication, sensitivity, or known allergy to any ingredient of the study drug
12. Is considered, in the opinion of the PI, to likely be a poor attendee or unlikely for any reason to be able to comply with the study procedures (for example, planned procedures or traveling that would occur during the duration of the study) |
1.Se encuentra en alto riesgo de descompensación metabólica, como se indica por:
-más de 4 hospitalizaciones en el plazo de 1 año antes de la visita de selección para controlar la descompensación metabólica aguda debido al TCU, o
-una concentración de amonio ≥100 μmol/l con signos o síntomas clínicos durante la selección (si un sujeto cumple todos los demás requisitos del estudio, el sujeto puede, a discreción del IP, repetir el proceso de selección 1 vez más después de que se controle el amonio y los síntomas clínicos se hayan resuelto);u
-otros indicios de inestabilidad metabólica según el criterio del IP.
2.Ha realizado un cambio sustancial (según el criterio del IP) en la dieta o en cualquier otro aspecto del tratamiento del TCU en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
3.Haber utilizado un producto antiinfeccioso sistémico (por ejemplo, antibióticos, antifúngicos o antivíricos) en las 4 semanas antes de la visita de selección o está previsto que los utilice durante el estudio (si un sujeto no cumple este criterio y cumple todos los demás requisitos del estudio, según el criterio del IP y después de consultarlo con el promotor, el sujeto puede repetir el proceso de selección 1 vez más).
4.Ha recibido una vacuna en las 2 semanas previas a la visita de selección (si un sujeto no cumple este criterio y cumple todos los demás requisitos del estudio, a discreción del IP, el sujeto puede repetir el proceso de selección 1 vez más).
5.Está recibiendo medicación inmunodepresora administrada por vía sistémica de forma crónica y en dosis >10 mg/día de prednisona o un equivalente.
6.Ha cambiado el uso o la dosis de cualquier fármaco o de otro compuesto para modular la motilidad gastrointestinal (GI) (incluidos ablandadores de las heces, laxantes, bismuto o suplementos de fibra) en el plazo de 4 semanas antes de la visita de selección, o es de esperar que su uso o dosis cambie durante el transcurso del estudio. Tenga en cuenta que los inhibidores de la bomba de protones y los antiácidos están permitidos, siempre que se tomen al inicio y se continúe con ellos durante todo el estudio. (Si un sujeto no cumple este criterio y cumple todos los demás requisitos del estudio, a discreción del IP, el sujeto puede repetir el proceso de selección 1 vez más).
7.Tiene antecedentes de enfermedad hepática o gastrointestinal activa que pueda afectar a la evaluación de la eficacia, la seguridad o de la tolerabilidad de KB195, incluidos, entre otros, los siguientes: diarrea crónica, síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, cirrosis o insuficiencia hepática, enfermedad autoinmune o neoplasia maligna gastrointestinal.
8.Tiene una enfermedad clínicamente significativa, o no controlada, concomitante que pudiera poner en riesgo al sujeto o poner en peligro los objetivos del estudio.
9.Ha sido sometido a un trasplante de órgano sólido previo, incluido el trasplante de hígado, o se prevé que reciba un trasplante de hígado durante la participación en el estudio
10.Ha utilizado un fármaco, producto o dispositivo en investigación en los 30 días anteriores a la visita de selección o se ha inscrito en otro estudio de fármaco, producto o dispositivo en investigación en los 30 días anteriores a la visita de selección.
11.Presenta una contraindicación, sensibilidad o alergia conocida a cualquier componente del fármaco del estudio.
12.Se considera que, en opinión del IP, no asistirá de forma regular o que es poco probable que, por cualquier motivo, pueda cumplir los procedimientos del estudio (por ejemplo, existen procedimientos previstos o viajes durante la duración del estudio). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline to end of treatment in the 24-hour area under the concentration-time curve (AUC24) of plasma ammonia |
El cambio desde el inicio al final del tratamiento en el área bajo la curva de concentración-tiempo de 24 horas (ABC24) de amonio en plasma. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening (once between D-28 and D-2), D-1, D1, D28 ±2, D55 ±1, D56(end of treatment),D 84 ±2. |
Selección (una vez entre D-28 y D-2), D-1, D1, D28 ±2, D55 ±1, D56( fin del tratamiento),D 84 ±2. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Fasting plasma ammonia concentration at baseline, during treatment, and end of treatment
• Incidence of adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs)
• Change from baseline to end of treatment in vital signs and safety laboratory values
• Change from baseline to end of treatment in Gastrointestinal Tolerability Questionnaire (GITQ) scores and Bristol Stool Scale (BSS) scoring
• Change from baseline to end of treatment in concentrations (serum or plasma) of sodium benzoate (NaB), phenylbutyric acid (PBA), phenylacetic acid (PAA), and/or phenylacetylglutamine (PAGN)
• Change from baseline to end of treatment in urinary concentration of PAGN |
•Concentración plasmática de amonio en ayunas al inicio, durante el tratamiento y al final del mismo.
•Incidencia e intensidad de acontecimientos adversos (AA) y de AA graves (AAG).
•El cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en las constantes vitales y en los valores analíticos de seguridad.
•El cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en las puntuaciones obtenidas en el Cuestionario de tolerabilidad gastrointestinal (GITQ) y en la Escala de heces de Bristol (BSS).
•El cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en las concentraciones (en suero o plasma) de benzoato de sodio (NaB), ácido fenilbutírico (PBA), ácido fenilacético (PAA) y/o fenilacetil glutamina (PAGN).
•El cambio desde el inicio hasta el final del tratamiento en la concentración de PAGN en orina. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Blood ammonia assessment : screening (once between D-28 and D-2), D-1, D1, D28 ±2, D55 ±1, D56(end of treatment),D 84 ±2.
Blood chemistry and hematology, urinalysis : screening (once between D-28 and D-2), D-1, D4 ±1, D8 ±1, D12 ±1, D28 ±2, D42 ±2, D56(end of treatment), 84 ±2 and at early withdrawal (if applicable).
Gastrointestinal Tolerability Questionnaire (GITQ), Bristol Stool Scale (BSS) and Adverse Event (AE) review at each visit throughout the study : Screening (once between D-28 and D-2), D-1, D1, D4 ±1, D8 ±1, D12 ±1, D28 ±2, D42 ±2, D55 ±1, D56(end of treatment), D63 (Optional),D 84 ±2, Early withdrawal (if applicable) |
Análisis de amonio en sangre: Selección (una vez entre D-28 y D-2), D-1, D1, D28 ±2, D55 ±1, D56 (fin de tratamiento),D84 ±2.
Química sanguínea y hematología, análisis de orina : Selección (una vez entre D-28 y D-2), D-1, D4 ±1, D8 ±1, D12 ±1, D28 ±2, D42 ±2, D56(fin de tratamiento), 84 ±2 y durante la retiarada anticipada (si aplica).
Evaluación de Cuestionario de tolerabilidad gastrointestinal (GITQ), la Escala de heces de Bristol (BSS) y eventos adversos (EA) en cada visita a lo largo de todo el estudio: Selección (una vez entre D-28 y D-2), D-1, D1, D4 ±1, D8 ±1, D12 ±1, D28 ±2, D42 ±2, D55 ±1, D56(fin de tratamiento), D63 (Opcional),D 84 ±2, retiarada anticipada (si aplica) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
France |
Germany |
Mexico |
Netherlands |
Saudi Arabia |
Spain |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |