E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Haemophilia A Haemophilia B |
Emofilia A Emofilia B |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bleeding disorder, inherited deficiency in clotting factor VIII Bleeding disorder, inherited deficiency in clotting factor IX |
Disturbi emorragici, deficienza ereditaria del fattore VIII della coagulazione Disturbi emorragici, deficienza ereditaria del fattore IX della coagulazione |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10018938 |
E.1.2 | Term | Haemophilia A (Factor VIII) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10018939 |
E.1.2 | Term | Haemophilia B (Factor IX) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare effect of concizumab prophylaxis to no prophylaxis (on-demand treatment with factor) in reducing the number of bleeding episodes in adult and adolescent patients with haemophilia A without inhibitors 2. To compare effect of concizumab prophylaxis to no prophylaxis (on-demand treatment with factor) in reducing the number of bleeding episodes in adult and adolescent patients with haemophilia B without inhibitors |
1. Confrontare l'effetto del regime terapeutico in profilassi con concizumab rispetto al trattamento al bisogno (con fattori di coagulazione di sostituzione) sulla riduzione del numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A senza inibitori. 2. Confrontare l'effetto del regime terapeutico in profilassi con concizumab rispetto al trattamento al bisogno (con fattori di coagulazione di sostituzione) sulla riduzione del numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia B senza inibitori. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the effect of concizumab prophylaxis to the patients’ previous prophylaxis treatment in reducing the number of bleeding episodes in adult and adolescent patients with haemophilia A without inhibitors 2. To compare the effect of concizumab prophylaxis to the patients’ previous prophylaxis treatment in reducing the number of bleeding episodes in adult and adolescent patients with haemophilia B without inhibitors 3. To investigate the safety of concizumab prophylaxis in adult and adolescent patients with haemophilia A or B without inhibitors 4. To investigate the PK and PD parameters of concizumab prophylaxis in adult and adolescent patients with haemophilia A or B without inhibitors |
1. Confrontare l’effetto del regime terapeutico in profilassi con concizumab rispetto al precedente trattamento in regime di profilassi sulla riduzione del numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A senza inibitori. 2. Confrontare l’effetto del regime terapeutico in profilassi con concizumab rispetto al precedente trattamento in regime di profilassi sulla riduzione del numero di episodi emorragici in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia B senza inibitori. 3. Valutare la sicurezza del trattamento in regime di profilassi con concizumab in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A o B senza inibitori 4. Valutare i parametri di PK e PD (farmacocinetica e farmacodinamica) in pazienti adulti e adolescenti affetti da emofilia A o B senza inibitori in regime terapeutico di profilassi con concizumab |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Informed consent obtained before any trial-related activities. Trial-related activities are any procedures that are carried out as part of the trial, including activities to determine suitability for the trial - Male aged 12 years or older at the time of signing informed consent. - Congenital severe haemophilia A (FVIII less than 1%) or moderate/severe B (FIX 2% or less) |
- Modulo di consenso informato ottenuto prima di qualsiasi attività correlata alla sperimentazione. Per attività correlate alla sperimentazione si intende qualunque procedura svolta nell’ambito della sperimentazione, incluse le attività richieste per determinarne l’idoneità alla partecipazione nello studio. - Soggetti di sesso maschile maggiore uguale di 12 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato. - Soggetti affetti da emofilia A congenita grave (FVIII inferiore al 1%) o emofilia B moderata/grave (FIX inferiore uguale al 2%). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known or suspected hypersensitivity to any constituent of the trial product or related products - Known inherited or acquired coagulation disorder other than congenital haemophilia - Presence of confirmed inhibitors 0.6 BU or greater at screening - History of thromboembolic disease (includes arterial and venous thrombosis including myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral infarction/thrombosis, deep vein thrombosis, other clinically significant thromboembolic events and peripheral artery occlusion). Current clinical signs of, or treatment for thromboembolic disease. Patients who in the judgement of the investigator are considered at high risk of thromboembolic events (thromboembolic risk factors could include, but are not limited to, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, hypertension, obesity, smoking, family history of thromboembolic events, arteriosclerosis, other conditions associated with increased risk of thromboembolic events). |
- Ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente del prodotto sperimentale o dei prodotti correlati - Patologie della coagulazione note ed ereditarie o acquisite diverse dall'emofilia congenita. - Presenza di inibitore confermato maggiore o uguale a 0,6 BU [Bethesda Unit (Unità Bethesda)] allo screening. - Storia clinica di malattia tromboembolica (compresa la trombosi arteriosa e venosa incluso l'infarto del miocardio, embolia polmonare, infarto/trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, altri eventi tromboembolici clinicamente significativi e occlusione dell'arteria periferica). Segni clinici attuali o trattamento della malattia tromboembolica. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, sono considerati ad alto rischio di eventi tromboembolici (i fattori di rischio tromboembolici potrebbero includere, a titolo esemplificativo, ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione, obesità, fumo, storia familiare di eventi tromboembolici, arteriosclerosi, altre condizioni associato ad un aumentato del rischio di eventi tromboembolici). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. For haemophilia A patients without inhibitors: The number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes 2. For haemophilia B patients without inhibitors: The number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes |
1. Per pazienti affetti da emofilia A senza inibitori: il numero di episodi di sanguinamento spontanei e traumatici trattati 2. Per pazienti affetti da emofilia B senza inibitori: il numero di episodi di sanguinamento spontanei e traumatici trattati |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. On demand (arm 1): From randomisation after the pause (week 0) up until start of concizumab treatment (week 24). Concizumab (arm 2 and 4): From start of the new concizumab dosing regimen (week 0) up until the confirmatory analyses cut-off (at least 32 weeks) |
1-2. On-demand (braccio 1): dalla randomizzazione dopo la pausa (settimana 0) fino all'inizio del trattamento con concizumab (almeno 24 settimane) Concizumab (braccio 2 e 4): dall'inizio del nuovo regime di dosaggio di concizumab (settimana 0) fino alla cut-off dell'analisi confirmatoria (almeno 32 settimane) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. For haemophilia A patients without inhibitors: The number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes 2. For haemophilia B patients without inhibitors: The number of treated spontaneous and traumatic bleeding episodes 3. For haemophilia A patients without inhibitors: Number of treated spontaneous bleeding episodes 4. For haemophilia B patients without inhibitors: Number of treated spontaneous bleeding episodes 5. For haemophilia A patients without inhibitors: Number of treated joint bleeds 6. For haemophilia B patients without inhibitors: Number of treated joint bleeds 7. For haemophilia A patients without inhibitors: Number of treated target joint bleeds 8. For haemophilia B patients without inhibitors: Number of treated target joint bleeds 9. Number of thromboembolic events 10. Number of thromboembolic events 11. Number of hypersensitivity type reactions 12. Number of hypersensitivity type reactions 13. Number of injection site reactions 14. Number of injection site reactions 15. Number of patients with antibodies to concizumab 16. Number of patients with antibodies to concizumab 17. Pre-dose (trough) concizumab plasma concentration (Ctrough) 18. Pre-dose peak thrombin generation 19. Pre-dose free tissue factor pathway inhibitor (TFPI) concentration 20. Maximum concizumab plasma concentration (Cmax) 21. Area under the concizumab plasma concentration-time curve (AUC) |
1. Per i pazienti con emofilia A senza inibitori: il numero di episodi di sanguinamento spontanei e traumatici trattati 2. Per i pazienti con emofilia B senza inibitori: il numero di episodi di sanguinamento spontanei e traumatici trattati 3. Per i pazienti con emofilia A senza inibitori: numero di episodi di sanguinamento spontanei trattati 4. Per i pazienti con emofilia B senza inibitori: numero di episodi di sanguinamento spontanei trattati 5. Per i pazienti con emofilia A senza inibitori: numero di sanguinamenti articolari trattati 6. Per i pazienti con emofilia B senza inibitori: numero di sanguinamenti articolari trattati 7. Per i pazienti con emofilia A senza inibitori: numero di sanguinamenti nelle target joint trattati 8. Per i pazienti con emofilia B senza inibitori: numero di sanguinamenti nelle target joint trattati 9. Numero di eventi tromboembolici 10. Numero di eventi tromboembolici 11. Numero di reazioni di ipersensibilità 12. Numero di reazioni di ipersensibilità 13. Numero di reazioni al sito di iniezione 14. Numero di reazioni al sito di iniezione 15. Numero di pazienti con anticorpi contro concizumab 16. Numero di pazienti con anticorpi contro concizumab 17. Concentrazione plasmatica di concizumab pre-dose (Ctrough) 18. Generazione di picco di trombina pre-dose 19. Concentrazione pre-dose dell'inibitore della via del fattore tissutale libero (TFPI) 20. Massima concentrazione plasmatica di concizumab (Cmax) 21. Area al di sotto della curva concentrazione plasmatica-tempo di concizumab (AUC) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2.Arm 4:patients on stable prophylaxis (PPX) min.24wks in trial 4322: -Previous PPX (in 4322):PPX stable-end of trial -Concizumab (Conci) PPX (in 4307):Maintenance dose is confirmed/increased/decreased–conf. analyses (CA) (min.24wks) 3-8.On demand (arm 1):Randomisation post-pause (wk0)-dose start (wk24) -Conci (arm 2 & 4):New regimen start (wk0)–CA (min.32 wks) 9,11,13,15. On demand (arm 1 main part): -Randomisation–on demand treatment up to start of dose Conci (arms 2-4): -Pre-pause:Dose start (wk0)–7 wks post treatment pause -Post-pause:Dose start (wk0)–the CA (min.32 wks) 10,12,14,16. Conci: -Before pause:Dose at wk0–7 wks after treatment pause -Post-pause:Start of dose–end of trial (wk 167) 17-19.Prior to dose at wk24 (after restart) 20-21.0-24 hrs (0:dose at wk24 (after restart)) |
1-2Br.4:pz profilassi stabile(PPX)min.24set.nello studio4322: -PrecedentePPX(nel 4322):PPX stabile a fine prova -Concizumab(Conci)PPX(in4307):dose di mantenimento è confermata/aumentata/diminuita–conf.analisi(CA)-min.24set. 3-8On-demand(braccio 1):randomizzazione post-pausa(set.0)-inizio dose-set.24 -Conci(br.2e4):inizio nuovo regime(sett.0)-CA(min.32 set.) 9,11,13,15 On-demand(parte principale br.1): -Randomizzazione-trattamento su richiesta fino all'inizio della dose Conci(br.2-4): -Pre-pausa:inizio dose(set.0)–7set. dopo pausa trattamento -Post-pausa:inizio dose(set.0)-CA(min.32set.)10,12,14,16. conci: -Pre-pausa:dose a set.0–7set.dopo pausa trattamento -Post-pausa:inizio dose-fine studio-set.167 17-19 Prima della dose alla set.24-dopo riavvio 20-21.0-24ore-0:dose a set.24(dopo riavvio) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
due bracci randomizzati (in profilassi e non in profilassi) e due bracci non randomizzati. |
2 randomised treatment arms (ppx/no ppx) and two non-randomised treatment arms |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
I pazienti saranno suddivisi nei diversi bracci dello studio sulla base del regime di trattamento in |
Treatment regimen before entering the trial will determine the assignment to the four treatment arms |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Algeria |
Australia |
Canada |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
European Union |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Last Patient Last Visit (LPLV) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 8 |