| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Richter syndrome of chronic lymphocytic leukemia |
| Sindrome di Richter della Leucemia Linfocitica Cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hematologic (bone marrow) neoplasm, rare resulting from the transformation of a chronic lymphoproliferative disease, chronic lymphatic leukemia (CLL), into aggressive lymphoma. |
| Neoplasia ematologica (del midollo osseo), rara che deriva dalla trasformazione di una malattia linfoproliferativa cronica, la leucemia linfatica cronica (LLC), in linfoma aggressivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10058728 |
| E.1.2 | Term | Richter's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy of the combination venetoclax, obinutuzumab and atezolizumab in terms of Overall Response Rate (ORR). |
| L’efficacia della combinazione di venetoclax, obinutuzumab e atezolizumab in termini di tasso di risposta globale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Safety and tolerability of the combination venetoclax, obinutuzumab and atezolizumab
• Efficacy of the combination venetoclax, obinutuzumab and atezolizumab in terms of:
- Complete response rate, defined as CRR
- Duration of response DoR
- Progression free survival (PFS)
- Overall survival (OS) |
* La sicurezza e la tollerabilità della combinazione di venetoclax, obinutuzumab e atezolizumab.
* L'efficacia della combinazione di venetoclax, obinutuzumab e atezolizumab, in termini di:
- tasso di risposta completa (CRR)
- durata della risposta (DoR)
- sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document
2. Signed Informed Consent
3. Confirmed diagnosis of chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma as IW-CLL 2008 criteria (Hallek et al, 2008) with biopsy proven transformation to diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), consistent with Richter's Syndrome
4. Age greater than or equal to 18 years
5. ECOG performance status <= 2
6. Patients must meet the following hematologic criteria at screening, unless they have significant bone marrow involvement of their malignancy confirmed on biopsy:
- Absolute neutrophil count >=1000 cells/mm3 (1.0 x 10^9/L)
- Platelet count >= 50,000 cells/mm3 (50 x 10^9/L) within 7 days of screening
- Total hemoglobin > 9 g/dL (without transfusion support, unless anemia is due to marrow involvement of CLL)
7. Subject must have adequate coagulation, renal, and hepatic function, per laboratory reference range at screening as follows:
- Activated partial thromboplastin time (aPTT) and International normalized ratio (INR) > 1.5 x ULN for patients not receiving therapeutic anticoagulation;
- Creatinine <= 1.5 x ULN or creatinine clearance >= 50 mL/min based on Cockcroft-Gault formula;
- Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <= 2.5 × ULN;
- Bilirubin <= 1.5 × ULN;
8. Subjects with Gilbert's Syndrome or resolving autoimmunehemolytic anemia may have a bilirubin up to 3.0 × ULN and are still eligible
9. Negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting any treatment |
1. Capacità di comprendere e volontà di firmare il Consenso Informato
2. Firma del Consenso Informato
3. Diagnosi confermata di Leucemia Linfatica Cronica o Linfoma a piccoli linfociti secondo i criteri IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) con evidenza bioptica di trasformazione a Linfoma B diffuso a grandi cellule(DLBCL), coerente con diagnosi di Sindrome di Richter.
4. Età maggiore o uguale a 18 anni
5. Performance status secondo criteri ECOG <= 2
6. Il paziente deve soddisfare I seguenti criteri ematologici allo screening, salvo un significativo coinvolgimento midollare della neoplasia confermato da biopsia:
- Conta assoluta dei Neutrofili >=1000 cellule/mm3 (1.0 x 10^9/L).
- Conta piastrinica >= 50,000 cellule/mm3 (50 x 10^9/L) entro 7 giorni dallo screening
- Emoglobina totale > 9 g/dL (senza supporto trasfusionale, salvo anemia correlata a coinvolgimento midollare della LLC)
7. Il soggetto deve presentare allo screening normale funzione coagulativa, renale ed epatica secondo il range di riferimento del laboratorio, in particolare:
- Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e International normalized ratio (INR) > 1.5 x ULN, salvo terapia anticoagulante in atto;
- Creatinina <= 1.5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault ;
- Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 2.5 × ULN;
- Bilirubina totale <= 1.5 × ULN;
8. Per I soggetti con Sindrome di Gilbert o con Anemia Emolitica Autoimmune in fase di risoluzione può essere accettato un valore di bilirubina inferiore a 3.0 × ULN
9. Verifica prima dell' avvio di ogni trattamento della negatività del test di gravidanza |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment for Richter transformation.
2. Prior treatment with obinutuzumab anti PD-1 or PDL-1 antibodies.
3. Prior treatment with venetoclax.
4. Hypersensitivity to obinutuzumab, venetoclax or atezolizumab or their formulation excipients.
5. Patients with the Hodgkin variant transformation of CLL.
6. Prolymphocytic transformation.
7. Patients with a previous history of indolent B cell malignancies other than CLL.
8. History of other malignancy other than CLL and Richter syndrome that could affect compliance with the protocol or interpretation of results with the exception of:
a) Patients with curatively treated basal or squamous cell carcinoma or stage 1 melanoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix
b) Patients with a malignancy that has been treated with surgery alone with curative intent. Individuals in documented remission without treatment for > 2 years prior to enrollment may be included at the discretion of the Sponsor-Investigator.
c) Low-risk prostate cancer on active surveillance.
9. Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results or that could increase risk to the patient, including renal disease that would preclude chemotherapy administration or pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease and history of bronchospasm).
10. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection (excluding fungal infections of nail beds) at study enrollment, or any major episode of infection requiring treatment with IV antibiotics or hospitalization (relating to the completion of the course of antibiotics) within 4 weeks prior to Cycle1, Day1.
11. Clinically significant history of liver disease, including autoimmune hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis.
12. Presence of positive PCR for hepatitis B, hepatitis C or positive hepatitis B surface antigen.
13. Patients with uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or immune thrombocytopenia.
14. History of active autoimmune disease.
15. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis per chest CT scan at screening. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is allowed.
16. Concurrent systemic immunosuppressant therapy within 28 days of the first dose of study drug.
17. Corticosteroids are allowed, but must be dosed at prednisone 30 mg (or equivalent) or lower prior to the start of chemotherapy.
18. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of first dose of study drug.
19. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand's disease) or hemophilia.
20. History of human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis C virus (HCV) or active hepatitis B virus (HBV).
21. Major surgery within 4 weeks of first dose of study drug.
22. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction that, inthe investigator's opinion, could compromise the subject's safety or put the study outcomes at undue risk.
23. Patients with infections requiring IV treatment (Grade 3 or 4) within the last 2 months prior to enrolment. |
1) Precedente trattamento per la Sindrome di Richter.
2) Precedente trattamento con obinutuzumab anti PD-1 o anticorpi anti PDL-1.
3) Precedente trattamento con venetoclax.
4) Ipersensibilità a obinutuzumab, venetoclax o atezolizumab o ad uno degli eccipienti.
5) Pazienti con variante di trasformazione Hodgkin.
6) Trasformazione prolinfocitica.
7) Precedente storia di neoplasia indolente a cellule B diversa da LLC.
8) Storia di neoplasia diversa da LLC o Sindrome di Richter che possa interferire con la compliance al protocollo o con l'interpretazione dei risultati, fatta eccezione per:
a) Pazienti con storia di carcinoma squamocellulare o basocellulare trattati con scopo curativo o melanoma cutaneo in stadio 1 o carcinoma della cervice in situ.
b) Pazienti con storia di neoplasia trattata esclusivamente a scopo curativo con sola chirurgia. Individui in remissione documentata di malattia per un tempo superiore a 2 anni possono essere arruolati a discrezione dello Sponsor-Sperimentatore.
c) Pazienti con cancro della prostata a basso rischio sottoposti a regime di sorveglianza attiva.
9) Evidenza di significative patologie concomitanti e non controllate, che possano interferire con la compliance al protocollo o con l'interpretazione dei risultati o che possano aumentare il rischio per il paziente, inclusa una disfunzione renale tale da precludere la somministrazione della chemioterapia o una patologia polmonare (inclusa la broncopneumopatia ostruttiva cronica o la storia di broncospasmo).
10) Infezione batterica, virale, funginea, micobatterica, parassitaria attiva o altra fonte di infezione (esclusa l'onicomicosi) al momento dell' arruolamento, o qualsiasi altro episodio di infezione maggiore che abbia richiesto l'utilizzo di trattamento con antibiotici endovena o che abbia condizionato il ricovero del paziente per il completamento della terapia antibiotica, avvenuto entro le 4 settimane precedenti il giorno 1 del ciclo 1.
11) Storia significativa di malattia epatica inclusa storia di epatite autoimmune, abuso attivo di alcolici o cirrosi.
12) PCR positiva per i virus dell'epatite B, C o positività per l'antigene di superficie per il virus dell'epatite B.
13) Pazienti con anemia emolitica autoimmune o piastrinopenia autoimmune non controllata.
14) Storia di malattia autoimmune attiva.
15) Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, (es. Bronchiolite obliterante), polmonite da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TAC toracica di screening. Una anamesi di polmonite da radiazioni con esito fibrotico limitiato al campo di irradiazione non preclude l'inclusione.
16) Intercorrente terapia immunosoppressiva, o entro 28 giorni dalla prima dose di farmaco dello studio.
17) E' consentito l'uso di steroidi, a dose equivalente o inferiore a 30mg di predisone prima dell'inizio della terapia.
18) Vaccinazione con vettore vivo o attenuato entro le 4 settimane dalla prima dose di farmaco dello studio.
19) Disordine noto dell'emostasi (es. Malattia di von Willebrand) o Emofilia.
20) Storia di infezione da Virus dell'immunodeficenza acquisita (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).
21) Interventi di chirurgia maggiore entro le 4 settimane dalla prima dose di farmaco dello studio.
22) Qualunque condizione che metta a rischio di vita il paziente, qualsiasi condizione medica o disfunzione d'organo che, a parere dello Sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio la riuscita dello studio.
23) Pazienti con necessità di trattamento per via endovenosa per infezioni (grado 3 o 4) entro 2 mesi dall'arruolamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The treatment will be considered effective if the combination enables the achievement of a minimum of 67% ORR at the end of the sixth cycle. Patients will be evaluated according to Lugano Criteria for aggressive lymphomas (Cheson et al. JCO, 2014). Residual underlying CLL may persist in node and/or marrow and still qualify as CR, denoting complete response of RT to treatment (Hallek M et al. IwCLL Criteria Blood 2008). |
| Il trattamento sarà considerato efficace se la combinazione permetterà di ottenere una risposta (ORR) in almeno il 67% dei pazienti alla fine del sesto ciclo di terapia. I pazienti saranno valutati secondo i criteri di Lugano per i linfomi aggressivi. In presenza di risposta sul linfoma aggressivo, l’eventuale persistenza di LLC nel midollo osseo e/o nei linfonodi (Hallek M. et al. IwCLL Criteria Blood 2018), non inciderà sulla valutazione complessiva di risposta alla SR. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| First 6 cycles of therapy (126 days from screening). |
| Primi 6 cicli di terapia (126 giorni dallo screening). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Incidence of adverse events (AE) and serious adverse event (SAE) as measured per NCI-CTCAE v4.0; significant laboratory abnormality and dose tolerability (dose modifications and discontinuation).; Assessment of the efficacy of the combination of obinutuzumab, atezolizumab and venetoclax with respect to:
- Complete Remission Rate (CRR)
- Duration of Response (DoR)
- Progression Free Survival (PFS)
- Overall Survival (OS).; Exploratory endpoints:
a) Correlation between response rate and PFS with the following biomarkers: PD1/PD-l1 expression, clonal relationship between CLL and DLBCL-type RS, TP53 status, MYC status, BCL2 status, CDKN2A status, mutational profile, microenvironment immuneprofile by gene expression, cell of origin by gene expression
b) Comprehensive MRD monitoring based on combined flow cytometry and ultra-deep next generation sequencing (NGS) of disease markers (i.e. immunoglobulin gene rearrangement and gene mutations) in genomic DNA from blood, and in cell free DNA from plasma is more accurate than flow cytometry and translates into a better prediction of remission duration after treatment discontinuation
c) Determination of the immunomodulatory effects exerted by the combination of venetoclax and anti-PDL1 inhibitor on:
- The percentage and the absolute number of conventional T lymphocytes (CD3+/CD4+ and CD3+/CD8+ cells) and their subset distribution (i.e. naïve/central memory/effector memory/TEMRA)
- The expression of marker of functional exhaustion and immune checkpoints on T lymphocytes (e.g. PD-1, CTLA4)
- The Th1/Th2 polarization of the CD4+ T-cell population
- The percentage and the absolute number of Regulatory T cells (Tregs) (CD4+/CD25hi/CD127low/FOXP3+)
- The percentage and the absolute number of NK and NK-T cell compartments and the activation of NK cells (analyzing the expression of CD16, CD56, NKG2D, TIM3, TIGIT and CD96)
- The percentage and the absolute number of monocytes (CD14+ cells)
- Serum cytokine (CK) levels (i.e. Th1: IFN-¿, IL-2, TNF-ß; Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13)
Immunologic changes during treatment will be correlated with clinical and biological prognostic factors, outcome variables and with the possible occurrence of adverse events. |
L’incidenza di eventi avversi ed eventi avversi seri misurati attraverso NCI-CTCAE v 4.0; l'incidenza di significative anomalie di laboratorio e la tollerabilità dei farmaci (modificazioni di dose, discontinuazione della terapia).; Valutazione dell'efficacia della combinazione di obinutuzumab, atezolizumab e venetoclax in riferimento a:
- Percentuali di risposte complete (CRR)
- Durata della risposta (DoR)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Sopravvivenza globale (OS).; Endpoints esplorativi:
a) La correlazione fra tasso di risposta e PFS valutata attraverso i seguenti marcatori biologici: l’espressione di PD1/PDL-1; la relazione clonale fra LLC e SR; lo stato mutazionale di TP53, MYC, Bcl2, CDKN2A, l’immunoprofilo del microambiente e della cellula di origine attraverso gene expression
b) Il monitoraggio della malattia minima residua (MRD) attraverso la combinazione di tecniche di citofluorimetria ed ultra-deep next generation sequencing (NGS) per i marcatori di malattia (es. riarrangimento del gene delle immunoglobuline e mutazioni geniche) nel DNA genomico da sangue e nel DNA libero plasmatico, come più accurata tecnica rispetto alla sola citofluorimetria e come miglior fattore predittivo di durata di remissione dopo discontinuazione del trattamento.
c) La determinazione degli effetti immunomodulatory esercitati dalla combinazione di venetoclax ed atezolizumab su:
- percentuale e il numero assoluto di linfociti T convenzionali (cellule CD3+ / CD4+ e CD3+ / CD8+) e la loro distribuzione in sottogruppi (es. naïve/central memory/effector memory/TEMRA);
- espressione di marker di esaurimento funzionale e checkpoint immunitari sui linfociti T (ad es. PD-1, CTLA4);
- polarizzazione Th1 / Th2 della popolazione di cellule T CD4+;
- percentuale e il numero assoluto di cellule T regolatorie (Tregs) (CD4+ / CD25hi / CD127low / FOXP3+);
- percentuale e il numero assoluto di compartimenti di cellule NK e NK-T e l'attivazione di celle NK (analizzando l'espressione di CD16, CD56, NKG2D, TIM3, TIGIT e CD96);
- percentuale e il numero assoluto di monociti (cellule CD14+);
- livelli di citochine sieriche (CK) (cioè Th1: IFN-¿, IL-2, TNF-ß; Th2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13).
I cambiamenti immunologici durante il trattamento saranno correlati con fattori prognostici clinici e biologici, variabili di esito e con il possibile verificarsi di eventi avversi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the entire study duration.; During the entire study duration.; During the entire study duration. |
| Durante l'intera durata dello studio.; Durante l'intera durata dello studio.; Durante l'intera durata dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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