E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Management of hyperkalemia due to renin-angiotension-aldosterone system medications in patients treated for heart failure. |
Manejo de la hiperpotasemia por medicamentos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Serum potassium levels increase in patients with heart failure. |
Niveles altos de potasio en suero en pacientes con insuficiencia cardíaca |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10005725 |
E.1.2 | Term | Blood potassium increased |
E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if patiromer treatment of subjects who developed hyperkalemia while receiving RAASi medications will result in continued use of RAASi medications in accordance with heart failure (HF) treatment guidelines and thereby decrease the occurrence of the combined endpoint of cardiovascular (CV) death and CV hospitalization events compared with placebo treatment. |
Determinar si el tratamiento con patirómero en sujetos que hayan desarrollado hiperpotasemia mientras recibían medicamentos iSRAA provocará la continuación del uso de medicamentos iSRAA de acuerdo con las directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) y, por lo tanto, reducir la incidencia del criterio de valoración combinado de episodios de muerte cardiovascular (CV) y acontecimientos de hospitalización CV en comparación con el tratamiento con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable. |
No aplicable. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject provides written informed consent prior to study participation 2. Age at least 18 years or greater 3. History of New York Heart Association (NYHA) Class II–IV HF 4. Left ventricular ejection fraction <40%, measured by any echocardiographic, radionuclide, or computerized tomography method in the last 12 months without subsequent measured ejection fraction ≥40% during this interval) 5. Receiving any dose of a beta blocker (BB) for the treatment of HF or unable to tolerate BB (reason documented) 6.Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2 at Screening (based on a single local laboratory calculation using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation; see Section 9.2 of the protocol) 7. Hyperkalemia at Screening (defined by 2 local serum K+ values of >5.0 mEq/L each obtained from a separate venipuncture, e.g., one in each arm) while receiving ACEi, ARB, ARNi, and/or MRA, OR Normokalemia at Screening (serum K+ 4.0–5.0 mEq/L) with a history of hyperkalemia documented by a usual care serum K+ measurement >5.0 mEq/L while on RAASi treatment in the 12 months prior to Screening with a subsequent dose decrease or discontinuation of one or more RAASi medications 8. Females of child-bearing potential must be non-lactating, must have a negative pregnancy test at Screening, and must agree to continue using contraception (see Section 9.8 of the protocol) throughout the study and for 4 weeks after study completion 9. Hospitalization for HF or equivalent (e.g., urgent emergency room or outpatient visit for worsening HF during which the patient received intravenous medications for the treatment of HF) within last 12 months |
1. El sujeto proporciona el consentimiento informado por escrito antes de su participación en el estudio. 2. 18 o más años de edad. 3. Antecedentes de IC de clase II-IV según la New York Heart Association (NYHA). 4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 %, medida por cualquier ecocardiograma, ventriculogammagrafía, o método de tomografía computarizada en los últimos 12 meses (sin medición posterior de la fracción de eyección ≥40 % durante este intervalo). 5. Recepción de cualquier dosis de betabloqueante (BB) para el tratamiento de la IC o que no pueden tolerar el BB (motivo documentado). 6. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2 en la selección (en función de un único cálculo del laboratorio local utilizando la ecuación de la Colaboración en epidemiología de la enfermedad renal crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI); consulte la Sección 9.2 del protocolo). 7. Hiperpotasemia en la selección (definida por 2 valores séricos locales de K+ de >5,0 mEq/l obtenidos cada uno de una venopunción separada, p. ej., una en cada brazo) mientras recibían iECA, ARA, iRAN o ARM, O Normopotasemia en la selección (suero K+ 4,0–5,0 mEq/l) con antecedentes de hiperpotasemia documentada por una medición de K+ en suero según la atención habitual >5,0 mEq/l mientras esté recibiendo el tratamiento con un iSRAA en los 12 meses anteriores a la selección, con un descenso o una interrupción posteriores de la dosis de uno o varios de los medicamentos iSRAA. 8. Las mujeres en edad fértil no deben estar en periodo de lactancia, deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y deben aceptar continuar utilizando un método anticonceptivo (consulte la Sección 9.8 del protocolo) a lo largo de todo el estudio y durante 4 semanas después de la finalización del estudio. 9. Hospitalización por IC o equivalente (p. ej., visita a urgencias o ambulatoria por empeoramiento de la IC en las que el paciente haya recibido medicamentos intravenosos para el tratamiento de la IC) en los últimos 12 meses. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Current acute decompensated HF. Subjects with a discharge from a hospitalization for acute decompensation of HF at least 4 weeks before Screening may be included 2. Symptomatic hypotension or systolic blood pressure <90 mmHg 3. Significant primary aortic or mitral valvular heart disease (except mitral regurgitation due to left ventricular dilatation) 4. Heart transplantation or planned heart transplantation (i.e., currently on a heart transplant list) during the study period 5. Diagnosis of peripartum or chemotherapy-induced cardiomyopathy or acute myocarditis in the previous 12 months 6. Implantation of a cardiac resynchronization therapy device in the previous 4 weeks 7. Restrictive, constrictive, hypertrophic, or obstructive cardiomyopathy 8. Untreated ventricular arrhythmia with syncope in the previous 4 weeks 9. History of, or current diagnosis of, a severe swallowing disorder, moderate-to-severe gastroparesis, or major gastrointestinal (GI) surgery (e.g., bariatric surgery or large bowel resection) 10. A major CV event within 4 weeks prior to Screening, including acute myocardial infarction, stroke (or transient ischemic attack), a life-threatening atrial or ventricular arrhythmia, or resuscitated cardiac arrest. 11. Brain natriuretic peptide (BNP) <125 pcg/mL or N-terminal pro b-type brain natriuretic peptide (NT-proBNP) of <500 pcg/mL 12. Liver enzymes (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase) >5 times upper limit of normal at Screening based on the local laboratory 13. Diagnosis or treatment of a malignancy in the past 2 years, excluding non-melanoma skin cancer and carcinoma in situ of the cervix, or a condition highly likely to transform into a malignancy during the study 14. Presence of any condition (e.g., drug/alcohol abuse; acute illness), in the opinion of the Investigator, that places the subject at undue risk, or prevents complete participation in the trial procedures, or potentially jeopardizes the quality of the study data 15. Use of any investigational product for an unapproved indication within 1 month prior to Screening or currently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study 16. Known hypersensitivity to patiromer (RLY5016) or its components 17. Prior use of commercial patiromer or previous participation in a study assessing patiromer 18. Subjects currently being treated with or having taken any one of the following medications in the 7 days prior to Screening: sodium or calcium polystyrene sulfonate or sodium zirconium cyclosilicate 19. An employee of Relypsa, Vifor Pharma, investigational site or the contract research organization (CRO) |
1. IC descompensada aguda actual. Los sujetos con un alta de una hospitalización por descompensación aguda de la IC al menos 4 semanas antes de la selección pueden ser incluidos. 2. Hipotensión sintomática o presión arterial sistólica <90 mmHg. 3. Cardiopatía de la válvula mitral o aórtica primaria significativa (excepto insuficiencia mitral debido a dilatación del ventrículo izquierdo). 4. Trasplante de corazón o trasplante de corazón programado (es decir, está actualmente en una lista de trasplante de corazón) durante el periodo del estudio. 5. Diagnóstico de periparto, miocardiopatía inducida por quimioterapia o miocarditis aguda en los 12 meses anteriores. 6. Implantación de un dispositivo de tratamiento de resincronización cardíaca en las 4 semanas anteriores. 7. Miocardiopatía restrictiva, constrictiva, hipertrófica u obstructiva. 8. Arritmia ventricular sin tratar con síncope en las 4 semanas anteriores. 9. Antecedente o diagnóstico actual de un trastorno grave de la deglución, gastroparesia de moderada a grave, o cirugía gastrointestinal (GI) mayor (p. ej., cirugía bariátrica o resección del intestino grueso). 10. Un episodio CV grave en las 4 semanas anteriores a la selección, entre ellos infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular (o accidente isquémico transitorio), arritmia auricular o ventricular potencialmente mortal, o parada cardíaca con reanimación. 11. Péptido natriurético cerebral (PNC) <125 pcg/ml o pro-péptido natriurético cerebral tipo b terminal N (NT-proBNP) de <500 pcg/ml. 12. Enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa) >5 veces el límite superior de la normalidad en la selección según el laboratorio local. 13. Diagnóstico o tratamiento de una neoplasia maligna en los últimos 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino, o una afección que con gran probabilidad se transforme en una neoplasia maligna durante el estudio. 14. Presencia de cualquier afección (p. ej., abuso de alcohol/drogas; enfermedad aguda) que, en opinión del investigador, ponga al sujeto ante un riesgo indebido, o impida que complete su participación en los procedimientos del ensayo, o que potencialmente ponga en peligro la calidad de los datos del estudio. 15. Uso de cualquier producto en investigación para una indicación no aprobada en el plazo de 1 mes antes de la selección o estar actualmente inscrito en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere médica o científicamente incompatible con este estudio. 16. Hipersensibilidad conocida a patirómero (RLY5016) o a sus componentes. 17. Uso previo de patirómero comercial o participación previa en un estudio de evaluación de patirómero. 18. Sujetos que estén siendo tratados actualmente o que hayan tomado uno de los siguientes medicamentos en los 7 días anteriores a la selección: sulfonato sódico de poliestireno, sulfonato cálcico de poliestireno o ciclosilicato de sodio y zirconio. 19. Un empleado de Relypsa, Vifor Pharma, del centro de investigación o de la organización de investigación por contrato (OIC). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Time to first occurrence of CV death or CV hospitalization (or equivalent in outpatient clinic) |
Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV o de hospitalizaciones CV (o su equivalente en clínica ambulatoria). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
See endpoint description. |
Ver criterio de valoración . |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Proportion of subjects on ≥50% of guideline-recommended target dose of ACEi, ARB, or ARNi and ≥50% of guideline-recommended target dose of MRA at the End of Study (EoS) Visit • Total HF hospitalizations (or equivalent in outpatient clinic) • Patient reported outcome: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) |
- Proporción de sujetos con ≥50 % de la dosis objetivo recomendada de las directrices de iECA, ARA o iRAN y ≥50 % de la dosis objetivo recomendada por las directrices de ARM en la visita de fin del estudio (FdE). - Total de hospitalizaciones por IC (o su equivalente en clínica ambulatoria). - Resultado notificado por el paciente: Cuestionario sobre miocardiopatías de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
See endpoint description. |
Ver criterio de valoración . |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Simple ciego durante fase previa y doble ciego durante fase de tratamiento |
Single blind during Run-in phase and double blind during treatment phase |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 156 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Bulgaria |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Georgia |
Germany |
Israel |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
Sweden |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will continue until the required number of composite endpoint events have occurred. |
El estudio continuará hasta se haya producido el número requerido de acontecimientos del criterio de valoración compuesto. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |