E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Febrile neutropenia and mucositis |
Febriele neutropenie en mucositis |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Fever during neutropenia
Inflammation of the lining (mucosa) of the digestive tract
|
Koorts tijdens neutropenie
Darmslijmvliesontsteking
|
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028127 |
E.1.2 | Term | Mucositis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016288 |
E.1.2 | Term | Febrile neutropenia |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to evaluate the efficacy of anakinra in patients with multiple myeloma receiving high-dose melphalan (HDM) in the preparation for an autologous hematopoietic stem cell transplantation (SCT). The primary endpoint is the reduction of the incidence of fever during neutropenia. |
Het primaire doel van het onderzoek is om de effectiveiteit van anakinra te onderzoeken bij patiënten met een multipel myeloom, die behandeling met hoge-dosis melfalan (HDM) ontvangen in de voorbereiding voor een autologe stamceltransplantatie. Het primaire eindpunt is de reductie van de incidentie van koorts tijdens neutropenie.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are the gathering of blood and microbiota samples for translational research. |
Secundaire doelen zijn het verkrijgen van bloed- en microbiota-monsters voor translationeel onderzoek. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Aged ≥ 18 years
- Diagnosed with multiple myeloma
- Scheduled to receive an autologous SCT after myeloablative therapy with high-dose melphalan
- Managed with a central venous catheter (triple- or quadruple lumen)
- Is able and willing to participate
- Has provided written informed consent
- Has negative serology for active hepatitis B and C
- Has negative serology for HIV
- Has no known hypersensitivity to Escherichia coli derived products or any components of anakinra
- Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control; abstinence) prior to study entry, for the duration of study participation (during treatment with study medication), and for 30 days after the last dose. |
- Leeftijd ≥ 18 jaar
- Gediagnosticeerd met multipel myeloom
- Gepland om een autologe stamceltransplantatie te ontvangen na myeloablatieve therapie met hoge-dosis melfalan
- Wordt behandeld via centraal veneuze catheter (CVC) (triple- of quadruple lumen)
- Kan en wil deelnemen
- Schriftelijk informed consent
- Heeft negatieve serologie voor actieve Hepatitis B en C
- Heeft negatieve HIV-serologie
- Heeft geen bekende overgevoeligheid voor eiwitten geproduceerd met behulp van Escherichia coli of andere componenten van anakinra
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten akkoord gaan met het gebruiken van adequate anticonceptie (hormoon- of barrière-methode, abstinentie) voorafgaand aan inclusie, tijdens deelname (tijdens behandeling met studiemedicatie) en tot 30 dagen na de laste dosis. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Inability to understand the nature and extent of the trial and the procedures required
- Enrolment in any other investigational treatment study or use of an investigational agent during the stem cell transplantation (this means studies in multiple myeloma regarding induction or maintenance treatment are permitted).
- Women who are pregnant or nursing
- Diagnosed with amyloidosis or light-chain deposition disease
- ALT or AST greater than 2.0 x upper limit of normal (ULN) of the local laboratories values.
- Bilirubin levels greater than 2.0 x upper limit of normal (ULN) of the local laboratories values, except for benign non-malignant indirect hyperbilirubinemia such as Gilbert syndrome
- Impaired renal function with eGFR <40 ml/min
- Received a live vaccine during the 3 months prior to baseline visit
- Recent use of IL-1 antagonist, such as anakinra, rilonacept or canakinumab, within three months prior to baseline visit
- Treatment with TNFα inhibiting agents (such as etanercept, adalimumab, infliximab, certolizumab and golimumab).
- Uncontrolled bacterial or viral infections, or fungal infections, at the start of therapy
- Documented colonization with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) or vancomycin-resistant enterococci (VRE) prior to registration
- Gram-negative colonization resistant to prophylaxis with ciprofloxacin or colistin/cotrimoxazole
- Subjects who are not able to receive antibacterial prophylaxis with ciprofloxacin or colistin/cotrimoxazole (because of hypersensitivity or drug interactions)
- Subjects with an active solid malignancy prior to registration, with the exception of cutaneous basal or squamous cell carcinomas
- History of mycobacterial infection.
- Subjects with intrinsic disorders of the gastro-intestinal (GI) tract, including, but not limited to: Crohn’s disease, ulcerative colitis, celiac disease, short bowel syndrome.
- Subject has any concurrent medical or psychiatric condition or disease that is likely to interfere with the study procedures or results, or that in the opinion of the investigator, would constitute a hazard for participating in this study. |
- Onvermogen tot het begrip van de aard en omvang van het onderzoek en de vereiste procedures
- Deelname in een andere studie met onderzoeksbehandeling of gebruik van onderzoeksmedicatie tijdens de periode van stamceltransplantatie (dit betekent dat multipel myeloom-studies over inductie- of onderhoudsbehandeling zijn toegestaan)
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Gediagnosticeerd met amyloïdose of light-chain deposition disease
- ALAT of ASAT hoger dan 2,0 x de bovengrens van normaal van lokale laboratoriumwaarden
- Bilirubine hoger dan 2,0 x de bovengrens van normaal van de lokale laboratoriumwaarden, uitgezonderd benigne indirecte hyperbilirubinemie zoals het syndroom van Gilbert
- Verminderde nierfunctie met eGFR <40 ml/min
- Heeft een levend-verzwakt vaccin ontvangen in de 3 maanden voor baseline
- Recent gebruik van IL-1-remmer, zoals anakinra, rilonacept of canakinumab, in de 3 maanden voor baseline
- Behandeling met TNF-alfa-remmers (zoals etancercept, adalimumab, infliximab, certolizumab en golimumab)
- Ongecontroleerde bacteriële of virale infecties, of infecties met schimmels, voorafgaand aan de behandeling
- Gedocumenteerde kolonisatie met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae (CPE) of vancomycine-resistente enterococci (VRE) voorafgaand aan registratie
- Gramnegatieve kolonisatie resistent voor profylaxe met ciprofloxacine of colistine/cotrimoxazol
- Personen die geen antibacteriële profylaxe met ciprofloxacine of colistine/cotrimoxazol kunnen ontvangen (vanwege overgevoeligheid of medicatie-interacties)
- Personen met een actieve solide maligniteit voorafgaand aan registratie, uitgezonderd cutane basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen
- Mycobacteriële infectie in de voorgeschiedenis
- Personen met intrinsieke aandoeningen van het maag-darmkanaal, waaronder de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, coeliakie en short bowel syndrome.
- Personen met een gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening die waarschijnlijk zal interfereren met de studieprocedures of –resultaten, of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar zouden vormen voor deelname aan de studie |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The main study endpoint will be the incidence of fever during neutropenia. This is defined as a tympanic temperature ≥38.5°C and an absolute neutrophil count (ANC) < 0.5 × 10^9/l, or expected to fall below 0.5 × 10^9/l in the next 48 hours.
|
Het primaire eindpunt van de studie is de incidentie van koorts tijdens neutropenie. Dit is gedefinieerd als een tympanische temperatuur van ≥38,5°C en een absoluut neutrofielengetal (ANC) < 0,5 × 10^9/l, of waarvan wordt verwacht dat dit daalt tot onder 0,5 × 10^9/l in de komende 48 uur.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary study endpoint will be evaluated at the end of the study (after study treatment of the last patient is completed). |
Het primaire eindpunt van de studie zal geëvalueerd worden aan het einde van de studie (na studiebehandeling van de laatste patiënt). |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Reduction in incidence of mucositis-related fever
- Maximum CRP level on day +9-10
- Daily mean CRP level
- Intestinal mucositis as measured by the area-under-the-curve of reciprocal citrulline levels
- Clinical mucositis as determined by the daily mouth and gut scores
- Days with fever (≥ 38.2° C)
- Days with fever (≥ 38.5° C)
- Mean daily morning temperature
- Area under the curve of daily morning temperature
- Incidence of bloodstream infections i.e. bacteremia
- Type of bloodstream infections
- Incidence of persistently positive blood cultures on day +4
- Quality of life according to the EORTC QLQ-C30
- Severity of fatigue as the score measured by the validated FACIT-Fatigue scale
- Tumor response evaluation (100 days and 1 year)
- Short term overall survival (100 days and 1 year)
- Length of hospital stay in days
- Use of systemic antimicrobial agents (incidence and duration)
- Use of analgesic drugs (incidence and duration)
- Use of total parenteral nutrition (TPN) (incidence and duration) |
- Reductie in incidentie van mucositis-gerelateerde koorts
- Het maximale CRP-niveau op dag +9-10
- Het dagelijks gemiddelde CRP-niveau
- Intestinale mucositis zoals gemeten via de area-under-the-curve van reciproke citrulline-niveau's
- Klinische mucositis zoals vastgesteld m.b.v. de daily mouth score en daily gut score.
- Dagen met koorts (≥ 38,2° C)
- Dagen met koorts (≥ 38,5° C)
- Gemiddelde dagelijkse ochtendtemperatuur
- Incidentie van bloedbaan-infecties (bacteriëmie)
- Type bacteriëmieën
- Incidentie van aanhoudend positieve bloedkweken op dag +4
- Kwaliteit van leven volgens de EORTC quality of life-questionnaire (QLQ) C30
- Ernst van vermoeidheid volgens de score van de FACIT-Fatigue-vragenlijst
- Korte-termijnsoverleving (100 dagen en 1 jaar)
- Tumorresponsevaluatie (100 dagen en 1 jaar)
- Duur van ziekenhuisopname
- Gebruik van systemische antimicrobiële middelen (incidentie en duur)
- Gebruik van pijnstilling (incidentie en duur)
- Gebruik van totale parenterale voeding (TPV) (incidentie en duur) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary study endpoints related to hospital admission will be evaluated at the end of the study (after study treatment of the last patient is completed, with 30 days follow-up).
Secondary study endpoints related to follow-up (quality of life, severity of fatigue, short term survival and tumor response evaluation after 100 days and 1 years) will be evaluated after follow-up is available of all patients for 100 days and 1 year, respectively.
|
Secundaire eindpunten gerelateerd aan ziekenhuisopname zullen worden geëvalueerd aan het einde van de studie (nadat studiebehandeling van de laatste patiënt is afgelopen, met 30 dagen follow-up).
Secundaire eindpunten gerelateerd aan follow-up (quality of life, ernst van vermoeidheid, korte-termijnsoverleving en tumorresponsevaluatie na 100 dagen en 1 jaar) zullen worden geëvalueerd nadat follow-up beschikbaar is van alle patiënten voor 100 dagen en 1 jaar, respectievelijk. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit of the last subject (LVLS) |
Laatste polikliniek-bezoek van laatste proefpersoon. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |