| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Sclerosing Cholangitis |
| Colangite Sclerosante Primitiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Primary sclerosing cholangitis is a chronic disease which causes scarring of the bile ducts. This can block the flow of bile which can cause damage to the liver over time.
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| La colangite sclerosante primitiva e' una malattia cronica che causa cicatrici dei dotti biliari. Questo puo' bloccare il flusso della bile che, nel tempo, puo' causare danni al fegato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036732 |
| E.1.2 | Term | Primary sclerosing cholangitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether cilofexor (CILO, previously known as GS-9674) reduces the risk of fibrosis progression among non-cirrhotic subjects with PSC |
| Valutare se Cilofexor (CILO, precedentemente noto come GS-9674) riduce il rischio di progressione della fibrosi in soggetti non cirrotici con colangite sclerosante primitiva (PSC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the safety and tolerability of GS-9674
-To evaluate changes in serum concentrations of alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transferase (GGT), alanine aminotransferase (ALT), and bile acids
-To evaluate whether CILO increases the proportion of subjects with >= 25% relative reduction in serum ALP concentration from baseline (biochemical response) and no worsening of fibrosis according to the Ludwig classification (histologic response)
-To evaluate changes in liver fibrosis including hepatic collagen content, fibrosis stage improvement, progression to cirrhosis, and changes in noninvasive markers of fibrosis, including liver stiffness by FibroScan® and ELF™ test score
-To evaluate changes in health-related quality of life (QoL) based on the disease-specific PSC patient-reported outcome (PSC-PRO) |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilita' di GS-9674
• Valutare le variazioni nelle concentrazioni sieriche di fosfatasi alcalina (ALP), gamma-glutamil transferasi (GGT), alanina aminotransferasi (ALT) e acidi biliari
• Valutare se CILO aumenta la percentuale di soggetti con riduzione relativa >= 25% nella concentrazione sierica di ALP rispetto al basale (risposta biochimica) e nessun peggioramento della fibrosi secondo la classificazione di Ludwig (risposta istologica)
• Valutare le variazioni nella fibrosi epatica, compresi il contenuto epatico di collagene, il miglioramento dello stadio di fibrosi, la progressione a cirrosi, nonche' le variazioni in marcatori non invasivi di fibrosi, inclusa la rigidita' epatica valutata in base al punteggio dei test FibroScan® ed ELF™
• Valutare le variazioni nella qualita' della vita (QoL) correlata alla salute in base agli esiti riferiti dal paziente con PSC (PSC-PRO) specifici per la malattia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Optional Intensive PK and PD Substudy
All subjects will have the option to participate in the intensive PK and PD substudy. For subjects who agree to participate and provide their consent, the intensive PK and PD sampling will be performed once anytime between Week 4 to Week 84 (inclusive).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottosudio facoltativo intensivo PK e PD.
Tutti i soggetti avranno la possibilita' di partecipare al sottostudio intensivo PK e PD. Per i soggetti che acconsentono a partecipare e forniscono il loro consenso, la raccolta intensiva dei campioni per PK e PD avra' luogo in qualsiasi momento tra la Settimana 4 e la Settimana 84 (comprese).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Diagnosis of large duct PSC based on cholangiogram (magnetic resonance cholangiopancreatography [MRCP], endoscopic retrograde cholangiopancreatography [ERCP], or percutaneous transhepatic cholangiogram [PTC])
2) Liver biopsy at Screening that is deemed acceptable for interpretation and demonstrates stage F0 – F3 fibrosis (according to the Ludwig classification) in the opinion of the central reader
a. A historical liver biopsy within 6 months of the Screening visit may be accepted as the Screening biopsy if the sample is deemed acceptable for interpretation by the central reader.
3) Subject has the following laboratory parameters at the Screening visit, as determined by the central laboratory:
a. Platelet count =150,000/mm3
b. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) = 30 milliliter/minute (mL/min), as calculated by the Cockcroft-Gault equation
c. ALT = 8 x ULN
d. Total bilirubin < 2 mg/dL, unless the subject is known to have Gilbert’s syndrome or hemolytic anemia
e. International normalized ratio (INR) = 1.4, unless due to therapeutic anticoagulation
f. Negative anti-mitochondrial antibody
4) For subjects on ursodeoxycholic acid (UDCA), the dose of UDCA must have been stable in the opinion of the investigator for at least 6 months before Screening. For subjects not on UDCA, no UDCA use for at least 6 months prior to Screening. |
1) Diagnosi di PSC dei grandi dotti basata su colangiografia (colangiopancreatografia con risonanza magnetica [MRCP], colangiopancreatografia retrograda endoscopica [ERCP] o colangiografia transepatica percutanea [PTC])
2) Biopsia epatica allo Screening ritenuta accettabile ai fini interpretativi e indicativa, a giudizio del lettore centrale, di fibrosi in stadio F0 - F3 (secondo la classificazione di Ludwig)
a. Biopsie epatiche pregresse eseguite entro 6 mesi dalla visita di Screening possono essere accettate come biopsia allo Screening, se il campione e' ritenuto accettabile per l'interpretazione da parte del lettore centrale.
3) Il soggetto presenta i seguenti parametri di laboratorio alla visita di Screening, come determinato dal laboratorio centrale:
a. Conta piastrinica =150.000/mm3
b. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) =30 millilitri/minuto (ml/min), come calcolata in base all’equazione di Cockcroft-Gault
c. ALT =8 x il limite superiore della norma (ULN)
d. Bilirubina totale <2 mg/dL, a meno che il soggetto non presenti sindrome di Gilbert o anemia emolitica nota
e. Rapporto internazionale normalizzato (INR) =1,4, salvo se dovuto ad anticoagulazione terapeutica
f. Negatività dell’anticorpo anti-mitocondrio
4) Per i soggetti in terapia con acido ursodesossicolico (UDCA), la dose di UDCA deve essere stabile a giudizio dello Sperimentatore da almeno 6 mesi prima dello Screening. Per i soggetti non in terapia con UDCA, nessun impiego di UDCA per almeno 6 mesi prima dello Screening |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Current or prior history of any of the following:
a. Cirrhosis as defined by any of the following:
i. Liver biopsy demonstrating stage F4 fibrosis according to the Ludwig classification (or equivalent)
ii. Decompensated liver disease, including ascites, hepatic encephalopathy (HE), or variceal hemorrhage
iii. Liver stiffness > 20.0 kPa by FibroScan®
b. Liver transplantation
c. Cholangiocarcinoma or hepatocellular carcinoma (HCC). If a dominant stricture has been identified, cholangiocarcinoma must be adequately excluded in the opinion of the investigator prior
to Day 1.
d. Ascending cholangitis within 30 days of Screening
2) Presence of a percutaneous drain or biliary stent
3) Other causes of cholangitis including IgG4-related sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis/PSC overlap syndrome, secondary sclerosing cholangitis, small duct PSC, viral, metabolic, alcoholic, and other autoimmune conditions. Subjects with hepatic steatosis may be included if there is no evidence of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) on liver biopsy in the opinion of the central reader
4) Current or prior history of any of the following:
a. Malignancy within 5 years of Screening with the following exceptions:
i. Adequately treated carcinoma in situ of the cervix
ii. Adequately treated basal or squamous cell cancer or other localized non-melanoma skin cancer.
Subjects under evaluation for possible malignancy are not eligible.
b. Unstable cardiovascular disease as defined by any of the following:
i. Unstable angina, myocardial infarction, coronary artery bypass graft surgery or coronary angioplasty within 6 months prior to Screening
ii. Transient ischemic attack or cerebrovascular accident within 6 months prior to Screening
iii. Symptomatic obstructive valvular heart disease or hypertrophic cardiomyopathy
iv. Symptomatic congestive heart failure
v. Uncontrolled or recurrent ventricular tachycardia or other arrhythmia requiring an automatic implantable cardioverter defibrillator. Stable, controlled atrial fibrillation is allowed.
c. Hypercoagulable condition or venous or arterial thromboembolic disease
d. Intestinal resection or malabsorptive condition that may limit the absorption of CILO. Prior cholecystectomy and appendectomy are permitted.
5) Child-Pugh (CP) score > 6 at Screening, unless due to an alternative etiology such as Gilbert’s syndrome or therapeutic anticoagulation
6) Model for End-stage Liver Disease (MELD) score > 12 at Screening, unless due to an alternate etiology such as therapeutic anticoagulation
7) HIV infection (HIV Ab and HIV ribonucleic acid [HIV RNA] positive)
8) Chronic HBV infection (HBsAg positive)
9) Chronic HCV infection (HCV Ab and HCV RNA positive). Subjects cured of HCV infection = 2 years prior to Screening are eligible.
10) Current moderate to severely active inflammatory bowel disease (IBD) defined as a Screening visit Partial Mayo score of > 4 and/or a score in the Screening visit Rectal Bleeding domain > 1, unless bleeding is due to perianal disease
11) Habitual alcohol consumption greater than 21 oz/week for males or 14 oz/week for females
12) Use of antibiotics (e.g. vancomycin, metronidazole, minocycline) for the treatment of PSC within 60 days of Screening. Antibiotic prophylaxis for ascending cholangitis is permitted if stable in the opinion of the investigator for at least 6 months prior to Screening
13) Use of any prohibited concomitant medications |
Anamnesi attuale o pregressa di una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a. Cirrosi definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri:
i. Biopsia epatica indicativa di fibrosi in stadio F4 secondo la classificazione di Ludwig (o equivalente)
ii. Malattia epatica scompensata, incluse ascite, encefalopatia epatica (EE) o emorragia da varici
iii. Rigidità epatica >20,0 kPa in base al FibroScan®
b. Trapianto di fegato
c. Colangiocarcinoma o carcinoma epatocellulare (HCC). Se identificata una stenosi dominante, il colangiocarcinoma deve essere adeguatamente escluso, a giudizio delIo sperimentatore, prima del Giorno 1
d. Colangite ascendente entro 30 giorni dallo Screening
2) Presenza di drenaggio percutaneo o stent biliare
3) Altre cause di malattia epatica, tra cui colangite sclerosante IgG4-correlata, sindrome da sovrapposizione epatite autoimmune/PSC, colangite sclerosante secondaria, PSC dei piccoli dotti, malattie virali, metaboliche, alcoliche e altre condizioni autoimmuni. I soggetti con steatosi epatica possono essere inclusi se, a giudizio del lettore centrale, non vi è alcuna evidenza di steatoepatite non alcolica (NASH) alla biopsia epatica
4)Anamnesi attuale o pregressa di una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a.Tumore maligno entro 5 anni dallo Screening, con le seguenti eccezioni:
i.Carcinoma in situ del collo dell’utero, adeguatamente trattato
ii.Tumore a cellule basali o squamose o altro tumore cutaneo localizzato diverso dal melanoma, adeguatamente trattato
I soggetti in corso di valutazione per un possibile tumore maligno non sono eleggibili.
b) Patologia cardiovascolare instabile definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri:
i. Angina instabile, infarto miocardico, intervento di bypass coronarico o angioplastica coronarica entro 6 mesi prima dello Screening
ii. Attacco ischemico transitorio o accidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dello Screening
iii. Forme sintomatiche di cardiopatia valvolare ostruttiva o cardiomiopatia ipertrofica
iv. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
v. Tachicardia ventricolare non controllata o ricorrente o altra aritmia con necessita' di defibrillatore cardiaco impiantabile automatico. La fibrillazione atriale stabile, controllata e' ammessa.
c. Condizione di ipercoagulabilita' o malattia tromboembolica venosa o arteriosa
d. Resezione intestinale o condizione di malassorbimento che possa limitare l’assorbimento di CILO. Sono ammessi precedenti interventi di colecistectomia e appendicectomia
5) Punteggio di Child-Pugh (CP) >6 allo Screening, salvo se dovuto a un'eziologia alternativa, come la sindrome di Gilbert o l’anticoagulazione terapeutica
6) Punteggio del Modello per la malattia epatica in stadio terminale (MELD) >12 allo Screening, salvo se dovuto a un’eziologia alternativa, come l’anticoagulazione terapeutica
7) Infezione HIV (positivita' dell'HIV Ab e acido ribonucleico HIV [HIV RNA])
8) Infezione HBV (positività dell'HBsAg)
9) Infezione HCV (positività dell’HCV Ab e dell’HCV RNA). I soggetti guariti da un'infezione da HCV =2 anni prima dello Screening sono eleggibili
10) Attuale malattia infiammatoria intestinale (IBD) da moderatamente a gravemente attiva, definita come punteggio Mayo parziale allo Screening >4 e/o punteggio nel dominio del sanguinamento rettale allo Screening >1, a meno che il sanguinamento non sia dovuto a malattia perianale
11) Consumo abituale di alcol in quantità superiori a 0,6/settimana per gli uomini o 0,4/settimana per le donne
12) Uso di antibiotici (ad es. vancomicina, metronizadolo, minociclina) per il trattamento della PSC entro 60 giorni dallo Screening. La profilassi antibiotica per colangite ascendente è consentita se stabile a giudizio dello Sperimentatore, per almeno 6 mesi prima dello Screening
13) Uso di qualsiasi farmaco concomitante vietato descritto nel protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of subjects with progression of liver fibrosis, as defined by a >= 1-stage increase in fibrosis according to the Ludwig classification at Week 96 |
| L'endpoint primario e' la percentuale di soggetti con progressione della fibrosi epatica, definita da un aumento >= 1 stadio nella fibrosi secondo la classificazione di Ludwig alla Settimana 96 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline/Day 1 and at Week 96 |
| Al Basale/Giorno 1 e alla Settimana 96 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of this study are as follows:
-Changes from baseline in serum concentrations of ALP, GGT, ALT, and bile acids at Week 96
-The proportion of subjects with >= 25% relative reduction in serum ALP concentration from baseline (biochemical response) and no worsening of fibrosis according to the Ludwig classification (histologic response)
-Changes from baseline in liver fibrosis, including hepatic collagen content, fibrosis improvement, and progression to cirrhosis (according to the Ludwig classification), and noninvasive markers of fibrosis, including liver stiffness by FibroScan® and ELF™ test score, at Week 96
-Changes from baseline in health-related QoL based on the disease specific PSC-PRO at Week 96 |
Gli endpoint secondari di questo studio sono:
• Variazioni rispetto al basale nelle concentrazioni sieriche di ALP, GGT, ALT e acidi biliari alla Settimana 96
• Percentuale di soggetti con riduzione relativa >= 25% nella concentrazione sierica di ALP rispetto al basale (risposta biochimica) e nessun peggioramento della fibrosi secondo la classificazione di Ludwig (risposta istologica)
• Variazioni rispetto al basale nella fibrosi epatica, compresi il contenuto epatico di collagene, il miglioramento della fibrosi e la progressione a cirrosi (secondo la classificazione di Ludwig), nonché in marcatori non invasivi di fibrosi, inclusa la rigidita' epatica valutata in base al punteggio dei test FibroScan® ed ELF™, alla Settimana 96
• Variazioni rispetto al basale nella QoL correlata alla salute in base ai PSC-PRO specifici per la malattia alla Settimana 96 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline/Day 1 and at Week 96 |
| Al Basale/Giorno 1 e alla Settimana 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| New Zealand |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit (LPLV) |
| Ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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