E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
Carcinoma Epatocellulare Avanzato |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
Carcinoma Epatocellulare Avanzato |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049010 |
E.1.2 | Term | Carcinoma hepatocellular |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of SHR-1210 plus rivoceranib versus sorafenib |
Paragonare la sopravvivenza complessiva (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) di SHR-1210 più rivoceranib versus sorafenib |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the efficacy of SHR-1210 combined with rivoceranib versus sorafenib through evaluations of PFS, time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), and duration of response (DoR).
• To evaluate the safety of SHR-1210 combined with rivoceranib mesylate versus sorafenib.
• To evaluate PK of SHR-1210 and rivoceranib and immunogenicity of SHR-1210. |
- Paragonare l'efficacia di SHR-1210 combinata con rivoceranib versus sorafenib attraverso la valutazione di PFS, tempo alla progressione (TTP), tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e durata della risposta (DoR)
- Valutare la sicurezza di SHR-1210 combinata con rivoceranib mesilato versus surafenib
- Valutare la PK di SHR-1210 e rivoceranib e l'immungenità di SHR-1210 |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- = 18 years old, male and female - Histopathologically or cytologically confirmed advanced HCC - No previous systematic treatment for HCC - Have at least one measurable lesion (in accordance with RECIST v1.1) - BCLC stage B or C, and not suitable for surgical or local therapy, or has progressed following surgical and/or local therapy - ECOG-PS score 0 or 1 - Child-Pugh Class: Grade A - Life Expectancy of at least 12 weeks - Subjects with HBV infection: HBV DNA <500 IU/ml or < 2500 copy/mL, and have received anti-HBV therapy for at least 14 days prior to enrollment in the study - Subjects with HCV-RNA(+) must receive antiviral therapy - Adequate organ function |
- Pazienti di ambo i sessi, di età =18 anni - Carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato confermato all’esame istopatologico o citologico - Nessun precedente trattamento sistemico per HCC - Presenza di almeno una lesione misurabile (in conformità con i criteri RECIST V1.1) - Stadio B o C secondo il sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), e non adatto a intervento chirurgico o terapia locale, o in progressione dopo intervento chirurgico e/o terapia locale - Punteggio 0 o 1 dello stato di validità secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) - Classe di Child-Pugh: Grado A - Aspettativa di vita di almeno 12 settimane - Soggetti con infezione da virus dell’epatite B (HBV): DNA dell’HBV <500 UI/ml o <2500 copie/ml, e ricezione di terapia anti-HBV per almeno 14 giorni prima dell’arruolamento nello studio - I soggetti positivi al test HCV-RNA (HCV-RNA(+)) devono ricevere la terapia antivirale - Funzione d’organo adeguata |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known hepatocholangiocarcinoma, sarcomatoid HCC, mixed cell carcinoma and lamellar cell carcinoma; other active malignant tumor except HCC within 5 years or simultaneously
- Moderate-to-severe ascites with clinical symptoms
- History of gastrointestinal hemorrhage within 6 months prior to the start of study treatment or clear tendency of gastrointestinal hemorrhage
- Abdominal fistula, gastrointestinal perforation or intraperitoneal abscess within 6 months prior to the start of study treatment
- Known genetic or acquired hemorrhage or thrombotic tendency
- Thrombosis or thromboembolic event within 6 months prior to the start of study treatment
- Cardiac clinical symptom or disease that is not well controlled
- Hypertension that can not be well controlled through antihypertensive drugs
- Factors to affect oral administration
- History of hepatic encephalopathy
- Previous or current presence of metastasis to central nervous system
- HIV infection
- Combined hepatitis B and hepatitis C co-infection
- Be ready for or previously received organ or allogenic bone marrow transplantation
- Interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection and management of suspected drug-related pulmonary toxicity
- Active known, or suspected autoimmune disease
- Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids or other immunosuppressive medications within 14 days of first administration of study treatment
- Use of potent CYP3A4/CYP2C19 inducers or inhibitors within 14 days prior to the start of study treatment
- Known history of hypersensitivity to the active substance or to any components of each investigational medicinal product as SHR-1210, rivoceranib , sorafenib or other mAbs
- Severe infection within 4 weeks prior to the start of study treatment
- Palliative radiotherapy for non-target lesions to control symptoms is allowed, but it must be completed at least 2 weeks prior to the start of study treatment
- Treatment of other investigational product(s) within 28 days or 5 half-lives (whichever comes later) prior to the start of study treatment |
- Colangiocarcinoma epatico, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma a cellule lamellari noti; altro tumore maligno attivo, tranne HCC, negli ultimi 5 anni o in concomitanza - Ascite con sintomi clinici da moderata a grave - Anamnesi di emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio o chiara tendenza a emorragia gastrointestinale - Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraperitoneale nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio - Nota tendenza emorragica o trombotica genetica o acquisita - Evento trombotico o tromboembolico nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento dello studio - Malattia o sintomo cardiaco clinico che non sia ben sotto controllo - Ipertensione che non può essere ben controllata mediante farmaci antipertensivi - Fattori in grado di influenzare la somministrazione orale - Anamnesi di encefalopatia epatica - Precedente o attuale presenza di metastasi nel sistema nervoso centrale - Infezione da HIV - Co-infezione da epatite B ed epatite C - Essere pronti per o aver precedentemente ricevuto trapianto d’organo o di midollo osseo allogenico - Malattia interstiziale polmonare che sia sintomatica o che potrebbe interferire con la rilevazione e la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco - Malattia autoimmune attiva nota o sospetta - Soggetti con una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento dello studio - Uso di potenti induttori o inibitori di CYP3A4/CYP2C19 nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio - Nota anamnesi di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi componente di ciascun medicinale sperimentale come SHR-1210, rivoceranib, sorafenib o altri anticorpi monoclonali (mAb) - Grave infezione nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento dello studio - È consentita la radioterapia palliativa per lesioni non target per il controllo dei sintomi, ma deve essere completata almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio - Trattamento con altri prodotti sperimentali nei 28 giorni o nelle 5 emivite (a seconda di quale duri più a lungo) precedenti l’inizio del trattamento dello studio |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) and PFS |
Sopravvivenza complessiva (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the OS endpoint, it will be evaluated from randomization to death from any cause
For PFS endpoint, it will be evaluated from randomization to the occurrence of disease progression or death from any cause |
Per quanto riguarda l’endpoint relativo all’OS, esso sarà valutato dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa Per quanto riguarda l’endpoint relativo alla PFS, esso sarà valutato dalla randomizzazione al verificarsi di progressione della malattia o del decesso per qualsiasi causa |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to progression (TTP), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), and duration of response (DoR) and PFS
• Incidence and severity of adverse event (AE) and serious adverse event (SAE) judged in accordance with NCI-CTCAE v4.03; vital signs, ECG, and abnormal laboratory examinations;
• Serum concentration of SHR-1210 and plasma concentration of rivoceranib; proportion of anti-SHR-1210 antibody (ADA) and neutralizing antibody (Nab) formed during the study from baseline; analysis of the immunogenicity of SHR-1210 in combination with the concentration of SHR-1210. |
• Tempo alla progressione (TTP), tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR), durata della risposta (DoR) e PFS • Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA) e degli eventi avversi seri (SAE) giudicate in conformità con i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) V4.03, segni vitali, ECG ed esami di laboratorio anomali. • Concentrazione sierica di SHR-1210 e concentrazione plasmatica di rivoceranib; percentuale di anticorpi anti-farmaco (ADA) anti-SHR-1210 e anticorpi neutralizzanti (Nab) sviluppati durante lo studio rispetto al basale; analisi dell’immunogenicità di SHR-1210 in combinazione con la concentrazione di SHR-1210. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR and DCR will be evaluated from randomization until last tumor assessment
PFS will be evaluated from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause
TTP will be evaluated from the date of randomization to the date of the first documented tumor progression
DOR will be evaluated From the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause |
ORR e DCR saranno valutati dalla randomizzazione fino all’ultima valutazione del tumore La PFS sarà valutata dalla randomizzazione al primo verificarsi di progressione della malattia o decesso per qualsiasi causa Il TTP sarà valutato dalla data di randomizzazione alla data della prima progressione del tumore documentata La DOR sarà valutata dalla prima occorrenza di una riposta obiettiva documentata alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Immunogenicità |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
China |
Hong Kong |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Belgium |
France |
Germany |
Italy |
Poland |
Spain |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |