E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Vasomotor Symptoms (Hot Flashes) Associated with Menopause |
Síntomas vasomotores (sofocos) asociados a la menopausia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hot Flashes Associated with Menopause |
Sofocos asociados a la menopausia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020407 |
E.1.2 | Term | Hot flashes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the long-term safety and tolerability of fezolinetant in women seeking treatment for relief of Vasomotor Symptoms (VMS) associated with menopause. |
Evaluar la tolerabilidad y la seguridad a largo plazo del fezolinetant en mujeres que buscan tratamiento para aliviar los síntomas vasomotores (SVM) asociados a la menopausia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of fezolinetant on endometrial health after long-term treatment in women seeking treatment for relief of VMS associated with menopause. |
Evaluar el efecto del fezolinetant en la salud endometrial tras el tratamiento a largo plazo en mujeres que buscan tratamiento para aliviar los SVM asociados a la menopausia. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) approved written informed consent and privacy language as per national regulations must be obtained from the subject or legally authorized representative prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable). 2. Subject is born female, aged ≥ 40 years and ≤ 65 years of age at the screening visit. 3. Subject has a body mass index between ≥18 kg/m2 and ≤ 38 kg/m2. 4. Subject must be seeking treatment or relief for VMS associated with menopause and confirmed as menopausal per 1 of the following criteria at the screening visit: ● Spontaneous amenorrhea for ≥ 12 consecutive months ● Spontaneous amenorrhea for ≥ 6 months with biochemical criteria of menopause (FSH > 40 IU/L), or ● Having had bilateral oophorectomy ≥ 6 weeks prior to the screening visit (with or without hysterectomy). 5. Subject is seeking treatment for relief for VMS associated with menopause. 6. Subject is in good general health as determined on the basis of medical history and general physical examination, including a bimanual clinical pelvic examination and clinical breast examination devoid of relevant clinical findings, performed at the screening visit; hematology and biochemistry parameters; pulse rate and/or blood pressure; and ECG within the reference range for the population studied, or showing no clinically relevant deviations, as judged by the investigator. 7. Subject has documentation of a normal/negative or no clinically significant mammogram findings (obtained at screening or within the prior 12 months of trial enrollment). Appropriate documentation includes a written report or an electronic report indicating normal/negative or no clinically significant mammographic findings. 8. Subject is willing to undergo a TVU to evaluate the uterus and ovaries at screening and at week 52 (EOT). For subjects who are withdrawn from the study prior to completion, a TVU should be collected at the ED visit. This is not required for subjects who have had a partial (supra-cervical) or full hysterectomy. 9. Subject is willing to undergo an endometrial biopsy at screening and at week 52 (EOT) or the ED visit for subjects who are withdrawn from the study prior to completion, andny time during the study in the case of uterine bleeding. This is not required for subjects who have had a partial (supracervical) or full hysterectomy. 10. Subject has documentation of a normal or not clinically significant Pap test (or equivalent cervical cytology) in the opinion of the investigator within the previous 9 months or at screening. 11. Subject has a negative urine pregnancy test at screening. 12. Subject has a negative serology panel (i.e., negative hepatitis B surface antigen, negative hepatitis C virus antibody and negative human immunodeficiency virus antibody screens) at screening. 13. Subject agrees not to participate in another interventional study while participating in the present study. |
1. Antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio (incluida la retirada de los medicamentos prohibidos, si procede) la paciente o su representante legal deberán firmar un consentimiento informado por escrito, aprobado por el comité de ética independiente, y el texto sobre privacidad conforme con la normativa local. 2. La paciente ha nacido siendo mujer, y tiene una edad ≥ 40 años y ≤ 65 años en la visita de selección. 3. La paciente tiene un índice de masa corporal ≥ 18 kg/m2 y ≤ 38 kg/m2. 4. La paciente debe estar buscando tratamiento o alivio para los SVM asociados a la menopausia y tener menopausia confirmada por 1 de los siguientes criterios en la visita de selección: ● Amenorrea espontánea durante ≥12 meses consecutivos ● Amenorrea espontánea durante ≥6 meses con criterios bioquímicos de menopausia (concentraciones de hormona foliculoestimulante > 40UI/l), o ● Haberse sometido a una ooforectomía bilateral ≥ 6 semanas antes de la visita de selección (con o sin histerectomía). 5. La paciente está buscando tratamiento para aliviar los SVM asociados a la menopausia. 6. La paciente goza de buen estado de salud general, determinado a partir de la anamnesis y la exploración física general, incluyendo una exploración pélvica clínica bimanual y una exploración clínica de mama carentes de hallazgos clínicos relevantes, realizados en la visita de selección; parámetros de hematología y bioquímica; frecuencia de pulso y/o presión arterial; y ECG dentro del rango de referencia para la población estudiada, o sin mostrar ninguna desviación clínicamente relevante, a criterio del investigador. 7. La paciente tiene documentación de resultados de mamografía que son normales/negativos o no clínicamente significativos (obtenidos en la selección o en los 12 meses previos a la inclusión en el ensayo). La documentación adecuada incluye un informe escrito o un informe electrónico que indique resultados de mamografía normales/negativos o no clínicamente significativos. 8. La paciente está dispuesta a someterse a una ETV para evaluar el útero y los ovarios en la selección y en la semana 52 (FdT). En el caso de las pacientes que se retiren del estudio antes de su finalización, se realizará una ETV en la visita de IA. Esto no es necesario para las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía parcial (supracervical) o completa. 9. La paciente está dispuesta a someterse a una biopsia endometrial en la visita de selección y en la semana 52 (FdT) o en la visita de IA en el caso de aquellas pacientes que se retiren del estudio antes de su finalización, y en cualquier momento durante el estudio en caso de sangrado uterino. Esto no es necesario para las pacientes que se hayan sometido a una histerectomía parcial (supracervical) o completa. 10. La paciente tiene documentación de una prueba de Papanicolaou (o citología cervical equivalente) normal o no clínicamente significativa a criterio del investigador en los 9 meses anteriores o en la selección. 11. La paciente tiene una prueba de embarazo en orina negativa en la selección. 12. La paciente tiene un perfil serológico negativo (es decir, resultado negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C y para el anticuerpo contra el virus de inmunodeficiencia humana) en la selección. 13. La paciente acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject uses a prohibited therapy (strong or moderate CYP1A2 inhibitors, HRT, hormonal contraceptive, any treatment for VMS [prescription, over the counter or herbal]) or is not willing to wash out and discontinue such drugs for the full extent of the study. 2. Subject has a known substance abuse or alcohol addiction within 6 months of screening, as assessed by investigator. 3. Subject has previous or current history of a malignant tumor, except for basal cell carcinoma. 4. Subject has hypertension defined as systolic blood pressure ≥ 130 mmHg or diastolic blood pressure as ≥ 80 mmHg based on an average of 2 to 3 readings at screening and randomization. Subjects with a medical history with hypertension who are well controlled may be enrolled at the discretion of the investigator. 5. Subject has a history of severe allergy, hypersensitivity or intolerance to drugs in general, including the study drug and any of its excipients. 6. For subjects with a uterus: Subject has an unacceptable result from the TVU assessment at screening, i.e., full length of endometrial cavity cannot be visualized or presence of a clinically significant finding. 7. For subjects with a uterus: Subject has an endometrial biopsy confirming presence of disordered proliferative endometrium, endometrial hyperplasia, endometrial cancer or other clinically significant findings in the opinion of the investigator at screening. A biopsy with insufficient material for evaluation or unevaluable material is acceptable provided the endometrial thickness is < 4 mm. 8. Subject has a history within the last 6 months of undiagnosed uterine bleeding. 9. Subject has a history of seizures or other convulsive disorders. 10. Subject has a medical condition or chronic disease (including history of neurological [including cognitive], hepatic, renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonary [e.g., moderate asthma], endocrine or gynecological disease) or malignancy that could confound interpretation of the study outcome in the opinion of the investigator. 11. Subject has active liver disease, jaundice, elevated liver aminotransferases (ALT or AST), elevated total or direct bilirubin (DBL), elevated International Normalized Ratio (INR), or elevated alkaline phosphatase (ALP). Patients with mildly elevated ALT or AST up to < 1.5 × the upper limit of normal (ULN) can be enrolled if total and DBL are normal. Patients with mildly elevated ALP (up to < 1.5 × ULN) can be enrolled if cholestatic liver disease is excluded and no cause other than fatty liver is diagnosed. Patients with Gilbert’s syndrome with elevated TBL may be enrolled as long as DBL, hemoglobin, and reticulocytes are normal. 12. Subject has creatinine > 1.5 × ULN; or estimated glomerular filtration rate using the Modification of Diet in Renal Disease formula ≤ 59 mL/min per 1.73 m2 at the screening visit. 13. Subject has a history of suicide attempt or suicidal behavior within the last 12 months or has suicidal ideation within the last 12 months (a response of “yes” to questions 4 or 5 on the suicidal ideation portion of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]), or who is at significant risk to commit suicide, as assessed by the investigator at screening and at the time of visit 2 (randomization). |
1. La paciente utiliza un tratamiento prohibido (inhibidores potentes o moderados del citocromo P450 [CYP] 1A2, terapia de reemplazo hormonal [TRH], anticonceptivo hormonal, cualquier tratamiento para los SVM [con receta, sin receta o a base de plantas]) o no está dispuesta a someterse a un período de reposo farmacológico e interrumpir el tratamiento con estos fármacos durante todo el estudio. 2. La paciente tiene antecedentes conocidos de drogodependencia o alcoholismo en los 6 meses previos a la selección, determinado por la evaluación del investigador. 3. La paciente tiene antecedentes previos o actuales de un tumor maligno, a excepción del carcinoma basocelular. 4. La paciente tiene hipertensión, definida como presión arterial sistólica ≥ 130 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 80 mmHg basada en la media de 2 a 3 lecturas en la selección y la aleatorización. Las pacientes con antecedentes médicos de hipertensión que estén bien controladas pueden incluirse a criterio del investigador. 5. La paciente tiene antecedentes de alergia severa, hipersensibilidad o intolerancia a los fármacos en general, incluyendo el fármaco del studio y cualquiera de sus excipientes. 6. En el caso de pacientes con útero: La paciente obtiene un resultado inaceptable en la ETV en la selección, es decir, la longitud total de la cavidad endometrial no se puede visualizar o hay presencia de un hallazgo clínicamente significativo. 7. En el caso de pacientes con útero: La paciente tiene una biopsia endometrial que confirma la presencia de endometrio proliferativo desordenado, hiperplasia endometrial, cáncer endometrial u otros hallazgos clínicamente significativos a criterio del investigador en la selección. Una biopsia con material insuficiente para la evaluación o material no evaluable es aceptable siempre que el espesor endometrial sea < 4 mm. 8. La paciente tiene antecedentes en los 6 últimos meses de sangrado uterino no diagnosticado. 9. La paciente tiene antecedentes de convulsiones u otros trastornos convulsivos. 10. La paciente tiene una dolencia o enfermedad crónica (incluyendo antecedentes de enfermedad neurológica [incluyendo cognitiva], hepática, renal, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar [p. ej., asma moderada], endocrina o ginecológica) o neoplasia maligna que en opinión del investigador podría confundir la interpretación del resultado del estudio. 11. La paciente tiene enfermedad hepática activa, ictericia, niveles elevados de aminotransferasas hepáticas (ALT o AST), de bilirrubina total, del cociente internacional normalizado (CIN) o de fosfatasa alcalina (FA). Las pacientes con niveles ligeramente elevados de ALT o AST hasta < 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) pueden incluirse si los niveles de bilirrubina total y directa (BD) son normales. Las pacientes con niveles ligeramente elevados de FA (hasta < 1,5 × LSN) pueden incluirse si se descarta la existencia de enfermedad hepática colestásica y no se diagnostica ninguna causa que no sea hígado graso. Las pacientes con síndrome de Gilbert con niveles elevados de bilirrubina total (BT) pueden incluirse mientras los niveles de BD, hemoglobina y reticulocitos sean normales. 12. La paciente tiene creatinina > 1,5×LSN; o la tasa de filtración glomerular estimada utilizando la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal es ≤59 ml/min por 1,73 m2 en la visita de selección. 13. La paciente tiene antecedentes de intento de suicidio o comportamiento suicida en los últimos 12 meses o tiene ideación suicida en los últimos 12 meses (una respuesta afirmativa a las preguntas 4 o 5 de la parte de ideación suicida de la Escala Columbia para evaluar el riesgo de suicidio [Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS]), o tiene un riesgo significativo de suicidarse, según lo evaluado por el investigador en la selección y en el momento de la visita 2 (aleatorización). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety endpoint: ● Frequency and severity of AEs |
Criterio de valoración para la seguridad: • Frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
This end point is the overall frequency and severity of AEs over the full course of the study. AEs are evaluated at each visit but it will be the frequency across the full 12 month study that will be evaluated for the primary endpoint. |
Este criterio de valoración evalúa la frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos en el transcurso del estudio. Se evalúan los acontecimientos adversos en cada visita, pero será la frecuencia durante los 12 meses completos del estudio lo que se evaluará para el criterio de valoración principal. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
● Change from baseline in endometrial thickness at 12 months. ● Percentage of subjects with endometrial hyperplasia and/or endometrial cancer. ● Change from baseline in bone mass density (BMD) and trabecular bone score (TBS) hip and spine at 12 months. ● Vital signs: sitting systolic and diastolic blood pressure and pulse rate. ● Laboratory tests: hematology, biochemistry and urinalysis. ● C-SSRS. ● ECG parameters. |
• Cambio desde el inicio en el grosor del endometrio a los 12 meses • Porcentaje de pacientes con hiperplasia endometrial y/o cáncer endometrial • Cambio desde el inicio en la puntuación de la densidad de masa ósea y del hueso trabecular en la cadera y la columna vertebral a los 12 meses • Constantes vitales: pulso, presión arterial sistólica y diastólica en sedestación • Pruebas analíticas: hematología, bioquímica y análisis de orina • C-SSRS • Parámetros del ECG |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Endometrial thickness and BMD/TBS assessments are done at baseline and EOT/12 months. Other secondary points are evaluated at each visit. |
Las evaluaciones del espesor endometrial y de la densidad de masa ósea/hueso trabecular se realizan en el inicio y en el mes 12/FdT. Se evalúan otros criterios de valoración secundarios en cada visita. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Latvia |
Poland |
Romania |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
LVLS (última visita del último paciente) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |