Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2019-000302-29
Sponsor's Protocol Code Number:	AlbuCAT
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2019-04-12
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2019-000302-29

A.3

Full title of the trial

ALBUMIN FOR MANAGEMENT OF HYPERVOLEMIC HYPONATREMIA IN PATIENTS WITH DECOMPENSATED CIRRHOSIS. A PROOF OF CONCEPT STUDY

ALBUMINA PARA EL MANEJO DE LA HIPONATREMIA HIPERVOLEMICA EN PACIENTES CON CIRROSIS DESCOMPENSADA. Estudio de concepto.

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

ALBUMIN FOR MANAGEMENT OF HYPERVOLEMIC HYPONATREMIA IN PATIENTS WITH DECOMPENSATED CIRRHOSIS. A PROOF OF CONCEPT STUDY

ALBUMINA PARA EL MANEJO DE LA HIPONATREMIA HIPERVOLEMICA EN PACIENTES CON CIRROSIS DESCOMPENSADA. Estudio de concepto.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

AlbuCAT

A.4.1

Sponsor's protocol code number

AlbuCAT

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Fundació Clinic per a la Recerca Biomèdica
B.1.3.4	Country	Spain
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Instituto Grifols S.A
B.4.2	Country	Spain
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Clinical trial Unit (CTU)
B.5.2	Functional name of contact point	CTU
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Rossello 138
B.5.3.2	Town/ city	Barcelona
B.5.3.3	Post code	08036
B.5.3.4	Country	Spain
B.5.4	Telephone number	0034932279838
B.5.6	E-mail	acruceta@clinic.cat

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Human Albumin 200 g/l, solution for infusion
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	Spain
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Human Albumin
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Human serum albumin
D.3.9.3	Other descriptive name	HUMAN SERUM ALBUMIN
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB20344
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	g/l gram(s)/litre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	40
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	Yes
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

HYPERVOLEMIC HYPONATREMIA IN PATIENTS WITH DECOMPENSATED CIRRHOSIS

hiponatremia hipervolémica en pacientes con cirrosis descompensada

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

hipervolemic hiponatremia in descomensated cirrhosis

hiponatremia en cirrosis descomensada

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	20.0
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10009211
E.1.2	Term	Cirrhosis liver
E.1.2	System Organ Class	100000004871

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

resolution of hyponatremia, defined as an increase in serum sodium of more than 5 mEq/L with a final value > 130 mEq/L, maintained for at least 48 consecutive hours during the 10-day treatment period

resolución de hiponatremia, definida como un aumento en el sodio sérico de más de 5 mEq / L con un valor final> 130 mEq / L, mantenido durante al menos 48 horas consecutivas durante el período de tratamiento de 10 días

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. number of patients that present a partial resolution of hyponatremia, defined as an increase in serum sodium of more than 5meq/L with a final value below 130meq/L, maintained for at least 48 consecutive hours during the 10-day treatment period.
2. daily measurement of mean arterial pressure and the activity of the Renin-Angiotensin-Aldosterone axis,
3. creatinine levels, glomerular filtration rate as assessed by MDRD-4 formula and urine volume, and also serum cystatin C levels
4. PCR and leukocytes levels, PGE2 levels and of a large array of plasma cytokines .
5. PHES questionnaire and HRQL tests
6. Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)
7. performance of hepatic SPECT
8. (Phagotest and Phagoburst) evaluating
9. microbiome composition
10. development of infections, f complications of cirrhosis and survival.
11. measurement of serum albumin levels
12. To evaluate treatment-related serious adverse events
13. albumin, bilirubin an prothrombin

1. resolución parcial de hiponatremia, definido como un aumento en el sodio sérico de más de 5 meq / l con un valor final por debajo de 130 meq / l, mantenido durante al menos 48 horas consecutivas durante el período de tratamiento de 10 días.
2. Medición de la presión arterial media y del eje renina-angiotensina-aldosterona.
3. Los niveles de creatinina, la tasa de filtración glomerular según la fórmula de MDRD-4 y el volumen de orina, ylos niveles séricos de cistatina C
4. Niveles de PCR y leucocitos, niveles de PGE2 y de una gran variedad de citoquinas plasmáticas.
5. Cuestionario de PHES y pruebas de CVRS.
6. Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS)
7. SPECT hepática.
8. (Phagotest y Phagoburst)
9. composición microbioma
10. Desarrollo de infecciones, complicaciones por cirrosis y supervivencia.
11. Medición de los niveles de albúmina sérica.
12. Evaluar eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.
13. albúmina, bilirrubina y protrombi

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Patients included into the study must meet all the following criteria:
This study will include patients with liver cirrhosis and hypervolemic hyponatremia (serum sodium<130 mEq/L) admitted to hospital for any decompensation of the disease. Patients will be enrolled if hyponatremia persists after 3 days of diuretic withdrawal and fluid restriction.
Women of child-bearing potential must have a negative pregnancy test in serum before the inclusion in the study and agree to use highly effective contraceptive methods, including intrauterine device, bilateral tubal occlusion or a vasectomized partner.
Hormonal contraceptive methods will be avoided due to the risk of adverse events and impairment of liver function.

Este estudio incluirá pacientes con cirrosis hepática e hiponatremia hipervolémica (sodio sérico <130 mEq / L) ingresados en el hospital por cualquier descompensación de la enfermedad. Se inscribirá a los pacientes si la hiponatremia persiste después de 3 días de abstinencia diurética y restricción de líquidos.
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero antes de la inclusión en el estudio y aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos, como dispositivos intrauterinos, oclusión tubárica bilateral o un compañero vasectomizado.
Se evitarán los métodos anticonceptivos hormonales debido al riesgo de eventos adversos y al deterioro de la función hepática.

E.4

Principal exclusion criteria

1) Patients with Acute kidney injury 1B or higher;
2) Chronic kidney disease grade 3a or higher, defined as glomerular filtration rate <60ml/min for three months and markers of kidney damage (one or more): Albuminuria (Albumin excretion rate > 30 mg/24h; Albumin-to-creatinine ratio > 30 mg/g), Urine sediment abnormalities, Electrolyte and other abnormalities due to tubular disorders, Electrolyte and other abnormalities due to tubular disorders, Abnormalities detected by histology or Structural abnormalities detected by imaging.
3) Previous kidney or liver transplant;
4) Active infection apart from spontaneous bacterial peritonytis based on positive culture (blood, urine, sputum or other samples) or by the following criteria:
(a) Urinary infections: signs of systemic inflammation and more than 10 leukocytes per high-power field in urine;
(b) Pneumonia: compatible symptoms (cough, purulent sputum, chest pain, shortness of breath) and presence of new infiltrates on chest x-ray;
(c) Skin/soft tissue infection: physical exam findings of swelling, erythema, heat and tenderness in the skin;
(d) Acute cholangitis: signs of systemic inflammation1, compatible symptoms (right upper quadrant pain and jaundice) and radiological data of biliary obstruction, analytical data of cholestasis;
(e) Suspected bacterial infection: signs of systemic inflammation1 but no identifiable origin of this infection (polymorphonuclear cells in ascitic and pleural fluid < 250/mm3, normal urine sediment and chest X-ray)
After 48 hours of appropriate antibiotic treatment patients can be enrolled.
5) Spontaneous bacterial peritonitis.
6) Hypo or hyperthyroidism not controlled under adequate treatment.
7) Associated heart failure, defined as a New York Heart Association (NYHA) classification III or IV or heart failure with reduced ejection fraction (LVEF<40%). Previously known structural cardiomyopathy including ischemic cardiomyopathy, restrictive cardiomyopathy or valvular cardiomyopathy.
8) Hepatocellular carcinoma beyond Milan criteria.
9) Severe alcoholic hepatitis defined by Maddrey score ≥32 and/or MELD score ≥ 20
10) ACLF with two or more organ failures
11) Treatment with diuretics (furosemide or spironolactone), albumin infusion, somatostatin or terlipresin in the previous 3 days.
12) Symptomatic hyponatremia (manifested by cardio-respiratory distress, abnormal and deep somnolence, seizures or coma) with serum sodium below 120 mEq/L.
13) Previous known hypersensitivity to human albumin
14) Refuse to give informed consent

1) Pacientes con lesión renal aguda 1B o superior;
2) Enfermedad renal crónica de grado 3a o superior, definida como tasa de filtración glomerular <60 ml / min durante tres meses y marcadores de daño renal (uno o más): albuminuria (tasa de excreción de albúmina> 30 mg / 24h; relación albúmina-creatinina > 30 mg / g), anomalías en los sedimentos de orina, electrolitos y otras anomalías debidas a trastornos tubulares, electrolitos y otras anomalías debidas a trastornos tubulares, anomalías detectadas por histología o anomalías estructurales detectadas mediante imágenes.
3) Trasplante renal o hepático previo;
4) Infección activa aparte de peritonitis bacteriana espontánea basada en cultivo positivo (sangre, orina, esputo u otras muestras) o según los siguientes criterios:
(a) Infecciones urinarias: signos de inflamación sistémica y más de 10 leucocitos por campo de alto poder en la orina;
(b) Neumonía: síntomas compatibles (tos, esputo purulento, dolor en el pecho, dificultad para respirar) y presencia de nuevos infiltrados en la radiografía de tórax;
(c) Infección de la piel / tejidos blandos: hallazgos en el examen físico de hinchazón, eritema, calor y sensibilidad en la piel;
(d) Colangitis aguda: signos de inflamación sistémica1, síntomas compatibles (dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia) y datos radiológicos de obstrucción biliar, datos analíticos de colestasis;
(e) Sospecha de infección bacteriana: signos de inflamación sistémica1 pero ningún origen identificable de esta infección (células polimorfonucleares en líquido ascítico y pleural <250 / mm3, sedimento urinario normal y radiografía de tórax)
Después de 48 horas de tratamiento antibiótico apropiado, los pacientes pueden ser incluidos.
5) Peritonitis bacteriana espontánea.
6) Hipo o hipertiroidismo no controlado bajo tratamiento adecuado.
7) Insuficiencia cardíaca asociada, definida como clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (FEVI <40%). Cardiomiopatía estructural previamente conocida, que incluye cardiomiopatía isquémica, miocardiopatía restrictiva o miocardiopatía valvular.
8) Carcinoma hepatocelular más allá de los criterios de Milán.
9) hepatitis alcohólica grave definida por la puntuación de Maddrey ≥32 y / o la puntuación MELD ≥ 20
10) ACLF con dos o más fallas de órganos
11) Tratamiento con diuréticos (furosemida o espironolactona), infusión de albúmina, somatostatina o terlipresina en los 3 días anteriores.
12) Hiponatremia sintomática (manifestada por insuficiencia cardiorrespiratoria, somnolencia anormal y profunda, convulsiones o coma) con sodio sérico por debajo de 120 mEq / L.
13) Hipersensibilidad conocida anterior a la albúmina humana.
14) Negarse a dar consentimiento informado

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Resolution of hyponatremia, defined as an increase in serum sodium of more than 5 mEq/L with a final value > 130 mEq/L maintained for at least 48 consecutive hours during the 10-day treatment period. Treatment with albumin will be stopped whenever the endpoint is reached or after 10 days.

La resolución de la hiponatremia, definida como un aumento en el sodio sérico de más de 5 mEq / L con un valor final> 130 mEq / L mantenido durante al menos 48 horas consecutivas durante el período de tratamiento de 10 días. El tratamiento con albúmina se detendrá cuando se alcance el punto final o después de 10 días.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

E.5.2

Secondary end point(s)

1. Evaluation of the number of patients that present a partial resolution of hyponatremia, defined as an increase in serum sodium of more than 5meq/L with a final value below 130meq/L, maintained for at least 48 consecutive hours during the 10-day treatment period.
2. Evaluation of systemic hemodynamics by daily measurement of mean arterial pressure and also by evaluation of the activity of the Renin-Angiotensin-Aldosterone axis, by measurement of plasma copeptin, plasma aldosterone, plasma renin and plasma norepinephrine concentration and urine sodium and urine cAMP levels at at day 0, at day 5 and at day 10 (or at the end of study in case of early termination) of the study period.
3. Evaluation of serum sodium levels and kidney function along the study period, by daily measurement of creatinine levels, glomerular filtration rate as assessed by MDRD-4 formula and urine volume, and also by measurement of serum cystatin C levels at day 0, 5 and 10 (or at the end of study in case of early termination).
4. Effects on the inflammatory profile will be assessed by evaluation of PCR and leukocytes levels, PGE2 levels and of a large array of plasma cytokines by using a multiplex kit including plasmatic cytokines related to immune response. This multiplex test will be performed at day 0 and day 10 of the study period (or at the end of study in case of early termination).
5. Effects on neurocognitive function and quality and will be assessed by: PHES questionnaire and HRQL tests will be performed at day 0 and day 10 of the study period (or at the end of study in case of early termination).
6. Effects on brain water content will be evaluated by performance of a Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) at day 0 and at day 10 of the study period (or at the end of study in case of early termination).
7. Effects of albumin administration on liver phagocytic capacity as assessed by performance of hepatic SPECT with 99mTc-phytate at day 0 and 10 (or at the end of study in case of early termination).
8. Effects on phagocytic capacity and inflammatory response of peripheral monocytes will be assessed by performance specific tests (Phagotest and Phagoburst) evaluating the in vitro phagocytic capacity and burst response. Monocytes will be isolated and analysed at day 0 and at day 10 of the study period (or at the end of study in case of early termination).
9. Effects of albumin administration of microbiome composition as assessed by analysis of microbiome composition at day 0 and 10 of the study period (or at the end of study in case of early termination).
10. Effects of albumin administration on development of infections, development of complications of cirrhosis and survival.
11. Effects of albumin administration on serum albumin levels as assessed by measurement of serum albumin levels at day 0, 5, 10, 28 and 90 of study period.
12. To evaluate treatment-related serious adverse events during the treatment period (visit day 1,2,3,4,5,6,7,8,9,28 and 90).
13. To evaluate liver function assessed by albumin, bilirubin an prothrombin time ad days 0 and 10(or at the end of study in case of early termination).

1. Evaluación del número de pacientes que presentan una resolución parcial de hiponatremia, definida como un aumento de sodio sérico de más de 5 meq / l con un valor final por debajo de 130 meq / l, mantenido durante al menos 48 horas consecutivas durante los 10 días Período de tratamiento.
2. Evaluación de la hemodinámica sistémica mediante la medición diaria de la presión arterial media y también mediante la evaluación de la actividad del eje Renina-Angiotensina-Aldosterona, mediante la medición de la copeptina plasmática, la aldosterona plasmática, la renina plasmática y la concentración plasmática de norepinefrina y la orina de sodio y cAMP. niveles en el día 0, en el día 5 y en el día 10 (o al final del estudio en caso de finalización anticipada) del período de estudio.
3. Evaluación de los niveles séricos de sodio y la función renal a lo largo del período de estudio, mediante la medición diaria de los niveles de creatinina, la tasa de filtración glomerular según la fórmula MDRD-4 y el volumen de orina, y también la medición de los niveles séricos de cistatina C en el día 0, 5 y 10 (o al final del estudio en caso de terminación anticipada).
4. Los efectos sobre el perfil inflamatorio se evaluarán mediante la evaluación de los niveles de PCR y leucocitos, los niveles de PGE2 y una gran variedad de citoquinas plasmáticas mediante el uso de un kit multiplex que incluye citoquinas plasmáticas relacionadas con la respuesta inmune. Esta prueba múltiple se realizará el día 0 y el día 10 del período de estudio (o al final del estudio en caso de finalización anticipada).
5. Los efectos sobre la función y la calidad neurocognitiva se evaluarán mediante: El cuestionario PHES y las pruebas de la CVRS se realizarán el día 0 y el día 10 del período de estudio (o al final del estudio en caso de terminación anticipada).
6. Los efectos sobre el contenido de agua en el cerebro se evaluarán mediante la realización de una Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) el día 0 y el día 10 del período de estudio (o al final del estudio en caso de terminación anticipada).
7. Efectos de la administración de albúmina sobre la capacidad fagocítica hepática según lo evaluado por el rendimiento de SPECT hepático con 99mTc-fitato en los días 0 y 10 (o al final del estudio en caso de finalización temprana).
8. Los efectos sobre la capacidad fagocítica y la respuesta inflamatoria de los monocitos periféricos se evaluarán mediante pruebas específicas de rendimiento (Phagotest y Phagoburst) que evalúan la capacidad fagocítica in vitro y la respuesta al estallido. Los monocitos se aislarán y analizarán el día 0 y el día 10 del período de estudio (o al final del estudio en caso de terminación anticipada).
9. Efectos de la administración de albúmina de la composición del microbioma según se evaluó mediante el análisis de la composición del microbioma en los días 0 y 10 del período de estudio (o al final del estudio en caso de terminación anticipada).
10. Efectos de la administración de albúmina en el desarrollo de infecciones, desarrollo de complicaciones de la cirrosis y supervivencia.
11. Efectos de la administración de albúmina en los niveles de albúmina sérica según lo determinado por la medición de los niveles de albúmina sérica en los días 0, 5, 10, 28 y 90 del período de estudio.
12. Evaluar los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento durante el período de tratamiento (día de la visita 1,2,3,4,5,6,7,8,9,28 y 90).
13. Para evaluar la función hepática evaluada por albúmina, bilirrubina y tiempo de protrombina hasta los días 0 y 10 (o al final del estudio en caso de finalización temprana).

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1.maintained for at least 48 consecutive hours during the 10-day treatment period.
2.levels at at day 0, at day 5 and at day 10 (or at the end of study in case of early termination) of the study period.
3. levels at day 0, 5 and 10 (or at the end of study in case of early termination).
4 ,5, 6, 7 ,8 and 9.levels at day 0, and 10 (or at the end of study in case of early termination).
10. Effects of albumin administration on development of infections, development of complications of cirrhosis and survival.
11. levels at day 0, 5, 10, 28 and 90 of study period.
12.(visit day 1,2,3,4,5,6,7,8,9,28 and 90).
13. days 0 and 10(or at the end of study in case of early termination).

1. durante al menos 48 horas consecutivas durante el período de tratamiento de 10 días.
2. niveles en el día 0, el día 5 y el día 10 (o al final del estudio en caso de finalización anticipada) del período de estudio.
3. niveles en los días 0, 5 y 10 (o al final del estudio en caso de finalización anticipada).
4, 5, 6, 7, 8 y 9. niveles en los días 0 y 10 (o al final del estudio en caso de finalización anticipada).
10. Efectos de la administración de albúmina en el desarrollo de infecciones, desarrollo de complicaciones de la cirrosis y supervivencia.
11. niveles en los días 0, 5, 10, 28 y 90 del período de estudio.
12. (visita el día 1,2,3,4,5,6,7,8,9,28 y 90).
13. días 0 y 10 (o al final del estudio en caso de finalización anticipada)

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open