| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy |
| Distrofia muscular facioescapulohumeral |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscle disease characterized by muscle weakness and wasting (atrophy). The most affected muscles are the face (facio-), around the shoulder blades (scapulo-), and in the upper arms (humeral). |
Enfermedad muscular caracterizada por debilidad y desgaste
muscular(atrofia).Músculos más afectados: cara(facio-),alrededor de los
omóplatos (escapulo-),y parte superior de los brazos (humeral). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064087 |
| E.1.2 | Term | Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and pharmacodynamic (PD) effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) previously enrolled in Study A083-02 and in patients with Charcot Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX) previously enrolled in Study A083-03. |
| Evaluar la seguridad y los efectos farmacodinámicos (FD) a largo plazo de ACE-083 en pacientes con distrofia muscular facioescapulohumeral (DFEH) que han participado anteriormente en el estudio A083-02 y en pacientes con enfermedad de Charcot Marie Tooth de tipos 1 y X (CMT1 y CMTX) que han participado anteriormente en el estudio A083-03. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the safety and PD effects of every 4 week (q4w) dosing in the loading phase, and of q4w and q8w dosing in the maintenance phase.
•To evaluate changes in strength, motor function, and quality of life (patient-reported outcomes) during the maintenance and loading phases of treatment.
•To evaluate the pharmacokinetics (PK) of ACE-083 when administered as a local muscle injection during the maintenance and loading phases of treatment. |
•Evaluar la seguridad y los efectos farmacodinámicos de la administración cada 4 semanas en la fase de carga y de la administración cada 4 y 8 semanas en la fase de mantenimiento.
•Evaluar variaciones de la fuerza, función motora y calidad de vida (resultados comunicados por los pacientes) durante las fases de mantenimiento y carga del tratamiento.
•Evaluar la farmacocinética (FC) de ACE-083 cuando se administra en inyección muscular local durante las fases de mantenimiento y carga del tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Completion of treatment with study drug per protocol and completion of the end of treatment (ET) visit in Study A083-02 or Study A083-03
2. Females of childbearing potential (defined as sexually mature women who have not undergone hysterectomy or bilateral oophorectomy or are not naturally postmenopausal ≥ 24 consecutive months) must have a negative urine pregnancy test prior to enrollment and use highly effective birth control methods (abstinence, oral contraceptives, barrier method with spermicide, or surgical sterilization) during study participation and for 8 weeks following the last dose of ACE-083. Hormonal birth control use must be stable for at least 14 days prior to Day 1. Males must agree to use a condom during any sexual contact with females of childbearing potential while participating in the study and for 8 weeks following the last dose of ACE-083, even if they have undergone a vasectomy. Subjects must be counseled about contraception prior to the first dose of ACE-083 and every three months thereafter during the study.
3. Ability to adhere to the study visit schedule/procedures and to understand and comply with protocol requirements
4. Signed written informed consent |
1.Finalización del tratamiento con el fármaco del estudio según el protocolo y finalización de la visita de final del tratamiento (FT) en el estudio A083-02 o el estudio A083-03.
2.Las mujeres en edad fértil (definidas como aquellas sexualmente maduras que no se hayan sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o que no sean posmenopáusicas de forma natural durante ≥ 24 meses consecutivos) deberán dar negativo en una prueba de embarazo en orina antes de su inclusión y utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (abstinencia, anticonceptivos orales, método de barrera con espermicida o esterilización quirúrgica) durante la participación en el estudio y hasta 8 semanas después de recibir la última dosis de ACE-083. El uso de anticonceptivos hormonales deberá haberse mantenido estable durante al menos 14 días antes del día 1. Los varones deberán comprometerse a utilizar preservativo durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil mientras participen en el estudio y hasta 8 semanas después de recibir la última dosis de ACE-083, aunque se hayan sometido a una vasectomía. Los sujetos deberán recibir asesoramiento sobre anticoncepción antes de recibir la primera dosis de ACE-083 y, posteriormente, cada tres meses durante todo el estudio.
3.Capacidad de cumplir el calendario de visitas y los procedimientos del estudio y de comprender y cumplir los requisitos del protocolo.
4.Consentimiento informado por escrito firmado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current/active malignancy (e.g., remission less than 5 years’ duration), with the exception of fully excised or treated basal cell carcinoma, cervical carcinoma in-situ, or ≤ 2 squamous cell carcinomas of the skin
2. Co-morbidities, including symptomatic cardiopulmonary disease, significant orthopedic or neuropathic pain, or other conditions that, in the opinion of the investigator, would limit a subject’s ability to complete strength and/or functional assessments
3. Type 1 or type 2 diabetes mellitus
4. Thyroid disorder unless condition is stable with no change in treatment for at least 4 weeks before the first dose and no expected change for duration of study
5. Renal impairment (serum creatinine ≥ 2 times the upper limit of normal [ULN])
6. Aspartate transaminase (AST) and/or alanine transaminase (ALT) ≥ 3 times ULN
7. Increased risk of bleeding (i.e., due to hemophilia, platelet disorders, or use of any anticoagulation/platelet modifying therapies up to 2 weeks prior to Study Day 1 and for duration of study; single agent low dose aspirin [≤ 100 mg daily] is permitted)
8. Severe deformity or ankle fixation that would sufficiently limit passive range of motion to affect functional assessments (TA subjects only)
9. Major surgery within 4 weeks prior to Study Day 1
10. Chronic pharmacologic doses of systemic corticosteroids (≥ 2 weeks) within 4 weeks before Study Day 1 and for duration of study; intra-articular/topical/inhaled/intranasal physiologic doses of systemic corticosteroids are permitted
11. Androgens, growth hormone, insulin or oral hormone replacement therapy within 6 months before Study Day 1 and for duration of study; topical physiologic androgen replacement is permitted
12. Any change in medications potentially affecting muscle strength or function within 4 weeks of Study Day 1 and for duration of study (e.g., creatinine, CoQ10, systemic beta adrenergic agonists)
13. Previous exposure to any other investigational agent (not including ACE-083) potentially affecting muscle volume, muscle strength, or muscle or nerve function, within 5 half-lives of last dose plus an additional 8-week washout period (or 12 weeks prior to Study Day 1 if half-life is unknown)
14. Significant change in physical activity or exercise (e.g., significant increase or decrease in intensity or frequency) within 8 weeks before Study Day 1 or inability to maintain the baseline level of physical activity throughout the study
15. Any condition that would prevent the use of MRI or compromise the ability to obtain a clear and interpretable image of the treated muscles (e.g., knee/hip replacement metallic implants)
16. Known active substance abuse, including alcohol
17. History of sensitivity to protein pharmaceuticals
18. Female that is pregnant or lactating/breast-feeding |
1.Neoplasia maligna activa o presente (p. ej., remisión de menos de 5 años de duración), a excepción de carcinoma basocelular, carcinoma cervicouterino in situ o ≤ 2 carcinomas de células escamosasde piel totalmente extirpados o tratados.
2.Enfermedades concomitantes, como enfermedad cardiopulmonar sintomática, dolor ortopédico o neuropático importante u otros procesos que, en opinión del investigador, podrían limitar la capacidad del sujeto para completar las evaluaciones de la fuerza y/o funcionales.
3.Diabetes mellitus de tipo 1 o 2.
4.Trastorno tiroideo a menos que la situación se encuentre estable, sin modificaciones del tratamiento, durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis y sin cambios previstos durante el estudio.
5.Insuficiencia renal (creatinina sérica ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad [LSN]).
6.Aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≥ 3 veces el LSN.
7.Riesgo elevado de hemorragia (p. ej., debido a hemofilia, trastornos plaquetarios o uso de cualquier tratamiento anticoagulante o modificador de las plaquetas hasta 2 semanas antes del día 1 del estudio y durante todo el estudio; se permite el uso de ácido acetilsalicílico en dosis bajas [≤ 100 mg/día] en monoterapia).
8.Deformidad grave o fijación del tobillo que podría limitar la amplitud de movimiento pasivo suficientemente como para afectar a las evaluaciones funcionales (únicamente en los sujetos con evaluación del músculo TA).
9.Cirugía mayor en las 4 semanas previas al día 1 del estudio.
10.Dosis farmacológicas crónicas de corticoides sistémicos (≥ 2 semanas) en las 4 semanas previas al día 1 del estudio y durante todo el estudio; se permiten las dosis fisiológicas intraarticulares, tópicas, inhaladas o intranasales de corticoides sistémicos.
11.Tratamiento de reposición de andrógenos, hormona del crecimiento, insulina u hormonas orales en los 6 meses previos al día 1 del estudio y durante todo el estudio; se permite la reposición fisiológica tópica de andrógenos.
12.Cualquier modificación de medicamentos que pueda afectar potencialmente a la fuerza o función muscular en las 4 semanas previas al día 1 del estudio y durante todo el estudio (p. ej., creatinina, CoQ10, agonistas betaadrenérgicos sistémicos).
13.Exposición previa a cualquier otro fármaco en investigación (sin incluir ACE-083) que pueda afectar potencialmente al volumen muscular, la fuerza muscular o la función muscular o nerviosa durante el período equivalente a 5 vidas mediasdesde la última dosis más un período de lavado adicional de 8 semanas (o 12 semanas antes del día 1 del estudio en caso de que se desconozca la vida media).
14.Variación significativa de la actividad física o el ejercicio (p. ej., aumento o disminución significativo de la intensidad o frecuencia) en las 8 semanas previas al día 1 del estudio o incapacidad para mantener el nivel basal de actividad física durante todo el estudio.
15.Cualquier situación que impida el uso de RM o dificulte la capacidad de obtener una imagen clara e interpretable de los músculos tratados (p. ej., implantes metálicos de remplazo de articulación de rodilla o cadera).
16.Abuso activo conocido de sustancias, incluido el alcohol.
17.Antecedentes de sensibilidad a proteínas farmacéuticas.
18.Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Presence and nature of adverse events (AE), including injection site reactions and changes in clinical laboratory parameters
• Percent change from baseline in muscle volume of injected muscle by magnetic resonance imaging (MRI) |
-Presencia y naturaleza de los acontecimientos adversos (AA), incluidas reacciones en el lugar de inyección y variaciones de los parámetros analíticos de laboratorio.
-Porcentaje de cambio con respecto al momento basal del volumen muscular del músculo inyectado mediante imagen de resonancia magnética (RM). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Safety assessments from Day 1 through Day 701/EOS include monitoring of adverse events (AEs), injection site reactions, concomitant
medications, clinical laboratory assessments (including hematology, chemistry, and ADA), urinalysis, vital signs, and physical examination
findings.
• MRI:
- Loading phase: Day 1, 85
- Maintenance and Follow up Phase: Day 1, 113, 169, 337, 505, 673 |
-Las evaluaciones de seguridad desde el día 1 hasta el dia 701/EOS incluyen la monitorización de acontecimientos adversos (AAs), reacciones en el lugar de inyección, medicamentos concomitantes, análisis clínicos (hematología, bioquímica y AACF), análisis de orina, constantes vitales y hallazgos de la exploración física.
RM:
-Fase de carga: dia 1,85
-Fase de mantenimiento y seguimiento: Dia 1,113,169,337,505,673 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percent and absolute change from baseline in the intramuscular fat fraction of injected muscle by MRI
• Percent change from baseline in strength measurements
• Percent and absolute change from baseline in functional assessments: For tibialis anterior (TA) muscle: 10-meter walk/run, 6-minute walk test, 4-stair climb (subjects from A083-02 only), and 100-meter timed test; for biceps brachii (BB) muscle: mid-level and high level performance of the upper limb (PUL) test
• Absolute change from baseline in FSHD-health index (FSHD-HI, subjects from A083-02) or CMT health index (CMT-HI, subjects from A083-03) total score and subscale scores
• PK parameters of ACE-083 serum concentrations over time |
•Porcentaje de cambio y absoluto con respecto al momento basal de la fracción de grasa intramuscular del músculo inyectado mediante RM.
•Variación porcentual con respecto al momento basal de las mediciones de la fuerza.
•Variación porcentual y absoluta con respecto al momento basal de las evaluaciones funcionales: en relación con el músculo tibial anterior (TA): prueba de marcha/carrera de 10 metros, prueba de marcha de 6 minutos, subida de 4 tramos de escalera (únicamente en los sujetos procedentes del estudio A083-02) y prueba cronometrada de 100 metros; en relación con el músculo bíceps braquial (BB): prueba de rendimiento de la extremidad superior (PUL) de nivel medio y alto.
•Variación absoluta con respecto al momento basal de la puntuación total FSHD-HI (DFEHFSHD-índice de salud; sujetos procedentes del estudio A083-02) o CMT-HI (CMT-índice de salud; sujetos procedentes del estudio A083-03) y las puntuaciones de las subescalas.
•Parámetros farmacocinéticos de las concentraciones séricas de ACE-083 a lo largo del tiempo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• MRI:
- Loading phase: Day 1, 85
- Maintenance and Follow up Phase: Day 1, 113, 169, 337, 505, 673
• evaluate changes in strength, motor function, and quality of life (patient-reported outcomes) during the maintenance and loading phases of treatment.
• Percent and absolute change from baseline in functional assessments:
- Loading Phase: Screening, Day 1, Day 85 (for tibialis anterior (TA) muscle: 10-meter walk/run, 6-minute walk test, 4-stair climb (subjects from A083-02 only))
- Maintenance Phase and Follow-Up: Day 1, 113, 169, 337, 505, 673, 701
• FSHD-health index and CMT health index (CMT-HI):
- Loading Phase: Screening, Day 1, 85
- Maintenance Phase and Follow-Up: Day 1, 113, 169, 337, 505, 673, 701
• PK samples:
- Loading Phase: Day 1, 85 |
RM:
-Fase de carga: dia 1, 85
-Fase de mantenimiento y seguimiento: Dia 1,113,169,337,505,673
• evaluar variaciones fuerza,función motora y calidad vida (resultados comunicados por pacientes) durante fases de mantenimiento y carga del tratamiento.
• Variación porcentual y absoluta respecto al momento basal de evaluaciones funcionales:
-Fase carga: screening, dia 1, 85 (músculo tibial anterior (TA): prueba de marcha/carrera 10 metros, prueba marcha 6 minutos, subida 4 tramos de escalera (únicamente en sujetos procedentes del estudio A083-02))
-Fase mantenimiento y seguimiento: Dia 1, 113,169,337,505,673,701
• DFEH-índice salud y CMT-HI:
-Fase carga: screening, dia 1, 85
-Fase mantenimiento y seguimiento: Dia 1, 113,169,337,505,673,701
• Muestras FC:
-Fase carga: dia 1,5 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La Parte 1 del estudio es no-aleatorizada, la Parte 2 es aleatorizada |
| Part 1 of the study is non-randomized, Part 2 is randomized |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| UVUP (última visita ultimo paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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