| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma |
| Carcinoma orofaríngeo de células escamosas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the Head and Neck |
| Cancer de cabeza y cuello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079785 |
| E.1.2 | Term | Oropharyngeal squamous cell carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the efficacy (in terms of event-free survival) of 2 treatment Arms: (A) radiotherapy (RT) and cisplatin; (B) RT and durvalumab followed by adjuvant durvalumab in patients with intermediate risk, HPV-positive, locally advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma of the head and neck (LA-OSCC). |
| Calcular la eficacia (en términos de la supervivencia sin acontecimientos) de los 2 grupos de tratamiento: (A) radioterapia (RT) y cisplatino; (B) RT y durvalumab, seguido de durvalumab complementario en pacientes con carcinoma orofaríngeo de células escamosas locorregionalmente avanzado (COCE-LA) de cabeza y cuello positivo para VPH de riesgo intermedio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess differences between arms in change in FACT-HN score from baseline to 36 months post-RT.
• To estimate and describe the following for Arms A and B:
- Locoregional control (LRC);
- Distant metastasis-free survival (DMFS);
- Overall survival (OS);
- Cost effectiveness of the immunotherapy-based experimental treatment arm vs. the standard of RT and cisplatin in patients with intermediate risk LA-OSC using the EQ-5D-5L;
- Cost utility and lost productivity
• To estimate and describe the following for Arms A, B and C:
- Toxicity;
- Incidence of second cancer;
- Dysphagia: PSS-HN swallowing subscale and MDADI Global at 36 months from the end of RT;
- PRO-CTCAE baseline, last week of treatment, 3 months, 6 months and 12, 24 and 36 months from the end of RT;
- Radiation related late toxicity at 3 months, 6 months and 1 year from the end of RT. |
Evaluar las diferencias entre los grupos en la variación de la puntuación FACT-HN desde el inicio hasta 36 meses después de la RT
•Calcular y describir lo siguiente para los grupos A y B:
•Control locorregional (CLR)
•Supervivencia sin metástasis a distancia (SSMD)
•Supervivencia general (SG)
•Rentabilidad del grupo de tratamiento experimental basado en inmunoterapia frente al tratamiento estándar de RT y cisplatino en pacientes con COCE-LA de riesgo intermedio usando el EQ-5D-5L
•Coste-utilidad y pérdida de productividad
Calcular y describir lo siguiente para los grupos A, B y C:
•Toxicidad
•Incidencia de segundo cáncer
•Disfagia (subescala de deglución de PSS-HN y subescala global de MDADI) al cabo de 36 meses desde la finalización de la RT
•CTCAE de los RNP al inicio, última semana de tratamiento, 3 meses, 6 meses y 12, 24 y 36 meses desde la finalización de la RT
•Toxicidad tardía relacionada con la radiación a los 3 meses, 6 meses y 1 año desde la finalización de la RT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically and/or cytologically confirmed (primary lesion or regional lymph nodes) squamous cell carcinoma of the oropharynx (OSCC) which is locoregionally advanced, intermediate risk and non-metastatic (M0) as defined by the following (UICC/AJCC 8th Edition staging):
• T1-2 N1 (smoking ≥ 10 pack years);
• T3 N0-N1 (smoking ≥ 10 pack years);
• T1-3 N2 (any smoking hx).
- Human papillomavirus (HPV)-related as determined by positive p16 immunohistochemical staining on any tumour specimens. Positive p16 expression is defined as strong and diffuse nuclear and cytoplasmic staining in 70% or more of the tumour cells. Local testing is acceptable; testing will not be done centrally in real-time.
- Must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 (see Appendix I) and a body weight of > 30 kg.
- Must be ≥ 18 years of age.
- The following radiological investigations must be done within 8 weeks of randomization:
• CT or MRI of the neck (with PET-CT and head imaging as indicated);
• CT chest or x-ray, other radiology tests as clinically indicated.
- Women/men of childbearing potential must have agreed to use a highly effective contraceptive method.
- Women of childbearing potential will have a pregnancy test to determine eligibility as part of the Pre-Study Evaluation.
- Patient must consent to provision of, and investigator(s) must confirm adequacy, of non-cytology tissue samples and confirm access to and agree to submit within 4 weeks of randomization to the CCTG Central Tumour Bank, a representative formalin fixed paraffin block of non-cytology tumour tissue.
- Patient must consent to provision of samples of blood, saliva and oropharyngeal swab.
- Patient is able (i.e. sufficiently fluent) and willing to complete the quality of life and health economics questionnaires in the languages provided.
- Patients must be accessible for treatment and follow-up.
- In accordance with CCTG policy, protocol treatment (cisplatin/RT or durvalumab) is to begin within 1 week of randomization.
- The patient is not receiving anti-cancer therapy in a concurrent clinical study and the patient agrees not to participate in other clinical studies during their participation in this trial while on study treatment.
- Adequate normal organ and marrow function as defined in the protocol (must be done within 14 days prior to randomization).
- Patient consent must be appropriately obtained in accordance with applicable local and regulatory requirements. Each patient must sign a consent form prior to enrollment in the trial to document their willingness to participate.
- Patients must be assessed by a radiation oncologist and medical oncologist and deemed suitable for study participation. |
• Confirmación histológica y/o citológica (lesión primaria o ganglios linfáticos regionales) de carcinoma escamoso de orofaringe que es locorregionalmente avanzado, de riesgo intermedio y no metastásico (M0) tal como se define por lo siguiente (estadificación según la 8.ª edición de UICC/AJCC):
• T1-2 N1 (tabaquismo de ≥10 paquetes/año);
• N0-N1 T3 (tabaquismo de ≥10 paquetes/año);
• T1-3 N2 (antecedentes de tabaquismo).
• Relacionado con el virus del papiloma humano (VPH) según lo determinado por un resultado positivo en la tinción inmunohistoquímica de p16 en cualquier muestra tumoral. El resultado positivo en la expresión de p16 se define como una tinción nuclear y citoplasmática fuerte y difusa en el 70 % o más de las células tumorales. Los análisis locales son aceptables; las pruebas no se realizarán de forma central en tiempo real.
• Deben tener un estado general del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1 y un peso corporal de >30 kg.
• Debe tener ≥18 años de edad.
• Las siguientes investigaciones radiológicas se deben realizar en un plazo de 8 semanas antes de la aleatorización:
• TAC o RM de cuello (con TEP-TAC e imágenes de la cabeza según esté indicado);
• TAC de tórax o radiografía, otras pruebas de radiología según esté clínicamente indicado.
• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber aceptado usar un método anticonceptivo altamente eficaz. A las mujeres se les considera “en edad fértil” si han tenido la menstruación en algún momento en los últimos 12 meses consecutivos. Según la orientación de la UE, un método anticonceptivo altamente eficaz es aquel que tiene una baja tasa de fallo (es decir, inferior al 1 %) cuando se usa de manera sistemática y correcta.
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de muestras de tejido no citológicas y confirmar el acceso a y aceptar enviar en el plazo de 4 semanas antes de la aleatorización al banco central de tumores de CCTG un bloque fijado en formol e incluido en parafina de tejido tumoral no citológico representativo con el fin de que puedan realizarse los análisis de marcadores correlativos específicos descritos en la sección 12 del protocolo, y el/los investigador(es) debe(n) confirmar la aptitud.
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de muestras de sangre, saliva y frotis orofaríngeo para que puedan realizarse los análisis de marcadores correlativos específicos descritos en la sección 12 del protocolo.
• El paciente es capaz (es decir, con fluidez suficiente) y está dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida y economía de la salud en los idiomas proporcionados. Los pacientes que carecen de una comprensión adecuada de estos idiomas se deberán registrar como “no aptos para la evaluación de la CdV”.
• Los pacientes deben ser accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo (cisplatino/RT o durvalumab) se iniciará en el plazo de 1 semana después de la aleatorización.
• El paciente no está recibiendo tratamiento antineoplásico en un estudio clínico simultáneo y el paciente se compromete a no participar en otros estudios clínicos durante su participación en este ensayo mientras esté recibiendo el tratamiento del estudio.
• Función normal de los órganos y la médula, tal como se define a continuación (debe realizarse en los 14 días anteriores a la aleatorización)
• El consentimiento del paciente se debe obtener debidamente de conformidad con las disposiciones reglamentarias y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los pacientes deben ser evaluados por un oncólogo de radioterapia y un oncólogo médico y ser considerados aptos para participar en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with a history of other malignancies, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥ 5 years.
- Current history of other non-OSCC malignancies of the head and neck.
- Any previous treatment with a PD1 or PD-L1 inhibitor, including durvalumab, or an anti-CTLA4, including tremelimumab.
- Any previous cisplatin or carboplatin chemotherapy.
- Any previous induction chemotherapy for current SCCHN.
- Any previous surgical treatment of the current cancer (except for a diagnostic biopsy) and no major surgery within 28 days prior to randomization.
- Any previous radiation to the head and neck region that would result in overlap of fields for the current study.
- Peripheral neuropathy ≥ grade 2 (CTCAE v5.0).
- Hearing loss/tinnitus ≥ grade 3 (CTCAE v5.0).
- History of allergic or hypersensitivity reactions to any study drug or their excipients.
- Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula (QTcF) ≥ 470 msec in screening ECG measured using standard institutional method or history of familial long QT syndrome.
- History of primary immunodeficiency, history of allogenic organ transplant that requires therapeutic immunosuppression and the use of immunosuppressive agents within 28 days of randomization* or a prior history of severe (grade 3 or 4) immune mediated toxicity from other immune therapy or grade ≥ 3 infusion reaction.
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 28 days of study entry, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic chronic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid. Corticosteroids used on study for anti-emetic purpose are allowed. Corticosteroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g. computed tomography [CT] scan premedication) are allowed.
- Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease (e.g. colitis or Crohn’s disease), diverticulitis with the exception of diverticulosis, celiac disease (controlled by diet alone) or other serious gastrointestinal chronic conditions associated with diarrhea), systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome (granulomatosis with polyangiitis), rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc., within the past 3 years prior to the start of treatment. There are exceptions in the protocol.
- Patients with active or uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
• cardiac dysfunction (symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia);
• active peptic ulcer disease or gastritis;
• active bleeding diatheses;
• psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements or compromise the ability of the subject to give written informed consent;
• known history of previous clinical diagnosis of tuberculosis;
• known human immunodeficiency virus infection (positive HIV 1/2 antibodies);
• known active hepatitis B infection (positive HBV surface antigen (HBsAg).
• known active hepatitis C infection.
- History of interstitial lung disease e.g. pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial lung disease on baseline CT scan.
- Receipt of live attenuated vaccination (examples include, but are not limited to, vaccines for measles, mumps, and rubella, live attenuated influenza vaccine (nasal), chicken pox vaccine, oral polio vaccine, rotavirus vaccine, yellow fever vaccine, BCG vaccine, typhoid vaccine and typhus vaccine) within 30 days prior to randomization.
- Pregnant or lactating women.
- Any active disease condition which would render the protocol treatment dangerous or impair the ability of the patient to receive protocol therapy.
- Any condition (e.g. psychological, geographical, etc.) that does not permit compliance with the protocol. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden participar en el estudio:
• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer localizado de cuello del útero tratado de forma curativa, u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin indicios de enfermedad durante ≥5 años.
• Antecedentes actuales de otras neoplasias malignas de cabeza y cuello que no sean carcinomas escamosos de orofarínge.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-L1 y PD1, incluido durvalumab, o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab.
• Cualquier quimioterapia previa con cisplatino o carboplatino.
• Cualquier quimioterapia de inducción previa para el carcinoma escamoso de orofaringe actual.
• Cualquier tratamiento quirúrgico anterior del cáncer actual (excepto para biopsia diagnóstica) y ausencia de intervención quirúrgica mayor en los 28 días previos a la aleatorización.
• Cualquier radiación previa en la región de la cabeza y el cuello que resultaría en el solapamiento de campos para el estudio actual.
• Neuropatía periférica de grado ≥2 (CTCAE v5.0).
• Pérdida de audición/acúfenos de grado ≥3 (CTCAE v5.0).
• Antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes.
• Media del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms en el ECG de la selección, medido usando el método estándar del centro o antecedentes de síndrome de QT largo familiar.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante de órganos alogénico que requiera inmunosupresión terapéutica y el uso de inmunodepresores en los 28 días anteriores a la aleatorización* o antecedentes de toxicidades mediadas por el sistema inmunitario intensas (de grado 3 o 4) de otro tratamiento inmunitario o reacción a la infusión de grado ≥3.
• Uso actual o previo de inmunosupresores dentro de los 28 días previos a la inclusión en el estudio, con la excepción de corticoesteroides intranasales e inhalados o corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona, o un corticoesteroide equivalente.
• Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados activos o anteriores (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis), diverticulitis con la excepción de la diverticulosis, enfermedad celíaca (controlada por la dieta solamente) u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc., en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento.
Los siguientes son excepciones a este criterio:
• pacientes con vitíligo o alopecia;
• pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años);
• pacientes con hipotiroidismo (p. ej., tras síndrome de Hashimoto) estable con tratamiento de reposición hormonal;
• cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico;
• pacientes con enfermedad intercurrente activa o no controlada, incluidas, entre otras:
• disfunción cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca);
• enfermedad de úlcera péptica o gastritis activas;
• diátesis hemorrágica activa.
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (resultado positivo para anticuerpos del VIH 1/2).
• Antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie del VHB [HBsAg]).
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis C.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la TAC al inicio del estudio.
• Recepción de una vacuna viva atenuada (entre los ejemplos se incluyen, entre otros, las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola, vacuna viva atenuada contra la gripe (nasal), vacuna contra la varicela, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna contra el rotavirus, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna BCG y vacuna antitifoidea) en el plazo de 30 días antes de la aleatorización.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Cualquier afección activa que pudiera hacer que el tratamiento del protocolo fuera peligroso o afectar a la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
• Cualquier situación que no permita el cumplimiento con el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Event-free survival (EFS) |
| - Supervivencia libre de eventos |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Event-free survival (EFS), is defined as the time from randomization to the time when a failure is observed. Three-year EFS rate will be calculated by all patients without EFS event before 3 years / total randomized patients. |
| La supervivencia libre de eventos se define como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento en que se observa una falla. La tasa de SSC a tres años será calculada por todos los pacientes sin evento de SSA antes de los 3 años / total de pacientes aleatorizados. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Loco Regional Control (LRC)
- Distant Metastasis Free Survival (DMFS)
- Toxicity
- Quality of life |
- Supervivencia global
- Loco Regional Control
- Supervivencia libre de metástasis a distancia
- Toxicidad
- Calidad de vida |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death for any cause. The follow-up of subjects still alive will be censored at the date of last visit/contact.
- Local and regional event-free survival, defined as time from randomization to the time of first documented local (primary site) or regional (lymph node) recurrence.
- Distant metastasis free survival, defined as time from randomization to the time of first documented distant metastasis or death from any cause.
- Toxicity (CTC AE v4.0). All patients who have received at least one dose of study treatment will be included in the safety analysis
- QOL as measured on the FACT-H&N is a secondary outcome of the study. |
- La supervivencia se define como el tiempo desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
- Supervivencia libre de eventos locales y regionales, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la primera recurrencia local (sitio primario) o regional (ganglio linfático) documentada.
- Supervivencia libre de metástasis a distancia, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el momento de la primera metástasis a distancia documentada o la muerte por cualquier causa.
- Toxicidad. Todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis del tratamiento del estudio se incluirán en el análisis de seguridad.
- La calidad de vida es un resultado secundario del studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, biobanking. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty (30) days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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