| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced cervical cancer. |
| Carcinoma cervicale localmente avanzato. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced cervical cancer. |
| Carcinoma cervicale localmente avanzato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007494 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma uterine cervix in situ |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival (PFS) of patients with locally advanced cervical cancer when treated with the combination of Pembrolizumab and chemotherapy vs historical controls. |
| Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato quando trattate con Pembrolizumab in associazione alla chemioterapia standard rispetto ai controlli storici. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the overall survival (OS) of patients receiving the combination of Pembrolizumab and chemotherapy vs historical controls;
• To assess the safety and tolerability of Pembrolizumab and chemiotherapy combination;
• To compare the clinical response rate (per RECIST and per modified iRECIST) of patients receiving the combination of Pembrolizumab and chemotherapy vs historical controls;
• To compare the phatologic response rate of patients receiving the combination of Pembrolizumab and chemotherapy vs historical controls;
• To assess changes in Quality of Life parameters;
• To assess the correlation between PD-L1 expression and clinical response rate and pathologic optimal response rate.
Exploratory Objective
• To identify factors predicting responsiveness or resistance to Pembrolizumab. |
• Compararela sopravvivenza globale (OS) di pazienti che ricevono la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia in questa popolazione di pazienti;
• Comparare la risposta radiologica (secondo i criteri RECIST e iRECIST modificato) di pazienti che hanno ricevuto la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
• Confrontare il tasso di risposta patologica di pazienti che ricevono la combinazione di Pembrolizumab e chemioterapia rispetto ai controlli storici;
• Valutare la Qualità di vita in pazienti trattate con Pembrolizumab in combinazione al trattamento chemioterapico standard;
• Valutare la correlazione tra l'espressione di PD-L1 e il tasso di risposta clinica e patologica.
Obiettivo esplorativo
• Identificare fattori prognostici e predittivi della risposta alla terapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent with histologically confirmed diagnosis of FIGO Stage IB2-IIB cervical cancer will be enrolled in this study. Squamous, adenocarcinoma and adenosquamous histotypes are admitted.
2. PDL1+>1% of cell by IHC evaluation in tumor cells
3. Eligible for carboplatin and paclitaxel chemotherapy in accordance with local standards of care
4. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Appendix 3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 3
OR
- A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Appendix 3 during the treatment period and for at least 4 months after treatment
5. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
6. Have measurable disease based on RECIST 1.1. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
7. Have provided archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion. Formalin-fixed, paraffin embedded (FFPE) tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue.
Note: If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date slides are cut.
8. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. Evaluation of ECOG is to be performed within 7 days prior to the date of treatment initiation.
9. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment.
10. No previous systemic chemotherapy or radiation therapy for cervical cancer |
1. Donne che abbiano compiuto almeno 18 anni di età al momento dell’inclusione nello studio, con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma cervicale di stadio FIGO IB2-IIB. Sono ammessi gli istotipi squamosi, adenocarcinoma e adenosquamoso;
2. >1% di cellule tumorali positive per PD-L1, valutato attraverso IHC;
3. pazienti idonee alla chemioterapia con Carboplatino e Paclitaxel, secondo gli standard di cura locali;
4. pazienti che non si trovino in stato di gravidanza e/o allattamento, non potenzialmente fertili (vedere Appendice 3 del protocollo) oppure pazienti potenzialmente fertile, ma disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo appropriato (vedere Appendice 3 del protocollo) durante tutto il periodo di trattamento e, successivamente, per almeno 4 mesi;
5. firma del consenso informato (da parte della paziente o del rappresentante legale, se applicabile);
6. malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata dimostrata in tali lesioni;
7. fornire un campione di tessuto tumorale d’archivio o, preferibilmente, una nuova biopsia escissionale o nucleo di una lesione tumorale appena ottenuta. Blocchi di tessuto fissato con formalina e incluso in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
Nota: se verranno inviati vetrini non colorati, questi dovranno essere inviati entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini vengono tagliati;
8. ECOG Performance Status 0-1. La valutazione del Performance Status deve essere effettuata entro 7 giorni prima della data di inizio del trattamento.
9. adeguata funzionalità d’organo. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio.
10. Nessuna precedente chemioterapia sistemica o radioterapia per il trattamento del carcinoma cervicale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to treatment initiation;
2. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX 40, CD137).
3. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment for palliative intent;
4. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug;
5. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
Note: Participants who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent.
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years;
8. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, i.e. without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
9. Has severe hypersensitivity =Grade 3) to Pembrolizumab and/or any of its excipients.
10. Has active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years;
11. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
12. Has an active infection requiring systemic therapy.
13. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
14. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA is detected) infection.
15. Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the subject’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
17. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
18. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
19. History of cerebrovascular accident, pulmonary embolism or untreated grade 3 deep venous thrombosis (DVT) within the past 6 months
20. NCI CTCAE (version 5.0) grade =2 enteritis
21. History of myocardial infarction, unstable angina, subarachnoid haemorrhage, stroke or transient ischaemic attack within 6 months before first dose of study drug.
22. Clinically significant active cardiovascular disease (e.g., New York Heart Association class II or greater congestive heart failure [CHF], aortic aneurysm)
23. Serious cardiac arrhythmia requiring medication. This does not include asymptomatic atrial fibrillation with controlled ventricular rate.
24. Significant vascular disease (e.g., aortic aneurysm requiring surgical repair or recent arterial thrombosis) within 6 months before study enrolment
25. Pre-existing NCI CTCAE (version 5.0) grade =2 peripheral neuropathy. |
1. test di gravidanza positivo nelle urine entro 72 ore dall’inizio del trattamento;
2. precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatorio o co-inibitorio delle cellule T (es. CTLA-4, OX 40, CD137);
3. precedente radioterapia palliative entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di studio;
4. pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio;
5. pazienti che stanno partecipando o hanno partecipato ad uno studio clinico o che hanno utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento di studio;
6. diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica;
7. pazienti con nota neoplasia addizionale in progressione o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni;
8. metastasi al SNC attive e/o meningite carcinomatosa. Le pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane (la valutazione radiologica deve essere eseguita durante lo screening), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio;
9. grave ipersensibilità (Grado= 3) a Pembrolizumab e/o uno qualsiasi dei suoi eccipienti;
10. malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (es. Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva corticosteroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
11. storia di polmonite (non infettiva) trattata con steroidi o attualmente presente;
12. infezione attiva che richiede una terapia sistemica;
13. storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
14. storia nota di epatite B (definita come reattiva dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o di infezione da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA);
15. storia nota di TB attivo (Bacillus Tuberculosis).
16. qualsiasi passata o attuale condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione della paziente allo studio, per tutta la sua durata, oppure se, secondo il parere del medico dello studio, la partecipazione allo studio non sia nell’ interesse della paziente;
17. disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che interferirebbero con la possibilità di aderire alle procedure dello studio;
18. stato di gravidanza o allattamento o intenzione di concepire durante il corso dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento;
19. storia di incidente cerebrovascolare, embolia polmonare o trombosi venosa profonda di grado 3 non trattata (TVP) negli ultimi 6 mesi;
20. enterite di grado =2 secondo NCI CTCAE (version 5.0);
21. storia di infarto miocardico, angina instabile, emorragia subaracnoidea, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
22. malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia maggiore o aneurisma aortico, classe II o superiore secondo la classificazione del New York Heart Association o [CHF]);
23. aritmia cardiaca grave che richiede un trattamento farmacologico. Questo non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
24. patologia vascolare (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) entro 6 mesi prima dell'arruolamento dello studio
25. neuropatia periferica di grado =2 di NCI CTCAE (versione 5.0). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 2-years Progression-free survival (PFS) |
| Progressione di malattia a 2 anni dall’inizio del trattamento (PFS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival defined as the time from the date of treatment initiaion to the date of death; Adverse Events and laboratory abnormalities evaluated according to CTCAE version 5.0; ORR per RECIST 1.1 and modified iRECIST or per physical examinations |
| Sopravvivenza globale (OS) definita come il periodo dalla data di inizio del trattamento alla data del decesso; Eventi avversi e anomalie di laboratorio in accordo con i CTCAE vers.5.0; Overall response rate (ORR) definito come la migliore risposta completa (CR) o parziale (PR), utilizzando i criteri RECIST versione 1.1 o iRECIST modificati e per esame fisico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of treatment initiaion to the date of death; Whole study duration; Whole study duration |
| Dalla data di inizio del trattamento alla data del decesso; Intera durata dello studio; Intera durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Controllo storico |
| historical control |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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