| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bone marrow cancer |
| Cáncer de médula ósea |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are:
● Part 1: To identify recommended Phase 2 doses and schedules (RP2Ds) for each combination
● Part 2: To characterize the safety of each RP2D for each combination |
Los objetivos principales son:
● Parte 1: Identificar las dosis y pautas recomendadas de la Fase 2 (RP2D) para cada combinación
● Parte 2: Caracterizar la seguridad de cada RP2D para cada combinación |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
● To characterize the pharmacokinetics and pharmacodynamics of each study treatment
● To assess the immunogenicity of each study treatment
● To evaluate the antitumor activity of each combination |
Los objetivos secundarios son:
● Caracterizar la farmacocinética y farmacodinámica de cada tratamiento de estudio.
● Evaluar la inmunogenicidad de cada tratamiento de estudio
● Evaluar la actividad antitumoral de cada combinación |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each potential subject must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study:
1. ≥18 years of age.
2. Documented initial diagnosis of multiple myeloma according to International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria
3. Must have either of the following:
● Received at least 3 prior lines of therapy (see definition below) including a PI (≥2 cycles or 2 months of treatment) and an IMiD (≥2 cycles or 2 months of treatment) in any order during the treatment (except for subjects who discontinued either of these treatments due to a severe allergic reaction within the first 2 cycles/months).
OR
● Disease that is double refractory to a PI and an IMiD. For subjects who have received more than 1 type of PI, the disease must be refractory to the most recent one. Similarly, for those who have received more than 1 type of IMID, the disease must be refractory to the most recent one.
4. Measurable disease at Screening as defined by any of the following:
● Serum M-protein level ≥1.0 g/dL (in non-IgG myeloma, an M-protein level ≥0.5 g/dL);or
● Urine M-protein level ≥200 mg/24 hours; or
● Light chain multiple myeloma: Serum immunoglobulin free light chain ≥10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status grade of 0 or 1 at Screening and at Cycle 1, Day 1 predose.
6. Clinical lab values as stated in the protocol
7. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and prior to the first dose of study drug using a highly sensitive pregnancy test either serum (βhuman chorionic gonadotropin [β-hCG]) or urine.
8. Women must be:
a. Not of childbearing potential b. Of childbearing potential and
– Practicing a highly effective, preferably user-independent method of contraception (failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) and agrees to remain on a highly effective method while receiving study drug and until 100 days after last dose.
– Agree to pregnancy testing (serum or urine) within 100 days after the last study drug administration.
A woman using oral contraceptives must use an additional contraceptive method in addition to the requirements listed above.
9. Men must wear a condom when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person, during the study and for 100 days after the last dose of study drug. Male participants should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak.
10. Women must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for at least 100 days after the last dose of study drug.
11. Men must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study and for at least 100 days after receiving the last dose of study drug.
12. Sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to and able to participate in the study. Consent is to be obtained prior to the initiation of any study-related tests or procedures that are not part of standard-of-care for the subject’s disease.
13. Willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol.
Definition:
• A single line of therapy may consist of 1 or more agents, and may include induction, hematopoietic stem cell transplantation, and maintenance therapy. Radiotherapy, bisphosphonate, or a single short course of steroids (ie, less than or equal to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days) would not be considered prior lines of therapy.
For complete inclusion criteria, please refer page no:32 of the protocol. |
Cada sujeto potencial debe satisfacer todos los siguientes criterios para ser inscrito en el estudio:
1. ≥18 años de edad.
2. Diagnóstico inicial documentado del mieloma múltiple según los criterios de diagnóstico del International Myeloma Working Group (IMWG).
3. Debe tener cualquiera de las siguientes características:
● Heber recibido al menos 3 líneas de terapia previas (ver definición a continuación) incluyendo un IP (≥2 ciclos o 2 meses de tratamiento) y un IMiD (≥2 ciclos o 2 meses de tratamiento) en cualquier orden durante el tratamiento (excepto para los sujetos que discontinuaron cualquiera de estos tratamientos debido a una reacción alérgica severa dentro de los primeros 2 ciclos/meses).
O
● Enfermedad que es doblemente refractaria a un IP y a un IMiD. Para los sujetos que han recibido más de un tipo de IP, la enfermedad debe ser refractaria a la más reciente. De manera similar, para aquellos que han recibido más de un tipo de IMID, la enfermedad debe ser refractaria a la más reciente.
4. Enfermedad medible en el momento de la evaluación, tal como se define en cualquiera de los siguientes términos:
● Nivel de proteína M en suero ≥1.0 g/dL (en el mieloma no IgG, un nivel de proteína M ≥0.5 g/dL); o
● Nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o
● Mieloma múltiple de cadena ligera: Cadena ligera libre de inmunoglobulina en suero ≥10 mg/dL e inmunoglobulina en suero anormal kappa lambda free light chain ratio.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) calificación de desempeño de 0 o 1 en el cribado y en la predosis del ciclo 1, día 1.
6. Valores de laboratorio clínico según lo establecido en el protocolo
7. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo negativa en el momento del cribado y antes de la primera dosis del medicamento en estudio, utilizando una prueba de embarazo altamente sensible, ya sea en suero (βhuman chorionic gonadotropin[β-hCG]) u orina.
8. En caso de ser mujer:
a. No ser fértil
b. Ser fértil y
–Practicar un método anticonceptivo de alta eficacia, preferiblemente independiente del usuario (tasa de fallo de <1 % por año cuando se usa de manera constante y correcta) y aceptar seguir utilizándolo mientras reciba el fármaco del estudio y hasta 100 días después de la última dosis.
–Aceptar la realización de una prueba de embarazo (suero u orina) en los 100 días siguientes a la última administración del fármaco del estudio.
Una mujer que utilice anticonceptivos orales debe emplear un método anticonceptivo adicional, además de los requisitos mencionados anteriormente.
9. Los hombres deben utilizar un preservativo al realizar cualquier actividad que permita el paso del esperma eyaculado a otra persona durante el estudio y durante 100 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los participantes varones también deben ser informados de que su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo de alta eficacia, ya que el preservativo podría romperse o tener fugas.
10. Las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) para fines de reproducción asistida durante el estudio y durante al menos 100 días después de la última dosis del medicamento en estudio.
11. Los hombres deben comprometerse a no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante al menos 100 días después de recibir la última dosis del medicamento en estudio.
12. Firmar un documento de consentimiento informado (ICF) indicando que él o ella entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto y capacitado para participar en el estudio. Se debe obtener el consentimiento antes de iniciar cualquier prueba o procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención para la enfermedad del sujeto.
13. Estar dispuesto y ser capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
Definición:
- Una sola línea de terapia puede consistir en uno o más agentes, y puede incluir inducción, trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia de mantenimiento. La radioterapia, el bifosfonato o un solo ciclo corto de esteroides (es decir, menos o igual al equivalente de 40 mg/día de dexametasona durante 4 días) no se considerarían líneas de tratamiento previas.
Para conocer los criterios de inclusión completos, consulte la página nº 32 del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any potential participant who meets any of the following criteria will be excluded from participating in the study:
1. Treatment in the prior 3 months with an anti-CD38 therapy (eg, daratumumab), or discontinuation of a prior anti-CD38 therapy at any time due to an adverse event related to the anti-CD38 therapy.
2. Prior antitumor therapy as follows, before the first dose of study drug:
• Targeted therapy, epigenetic therapy, or treatment with an investigational drug or an invasive medical device within 21 days or at least 5 half-lives, whichever is less.
• Monoclonal antibody treatment within 21 days (anti-CD38 treatment cannot be used within the prior 3 months
• Cytotoxic therapy within 21 days.
• PI therapy within 14 days.
• IMiD therapy within 7 days.
• Radiotherapy within 21 days. However, if the radiation portal covered ≤5% of the bone marrow reserve, the subject is eligible irrespective of the end date of radiotherapy.
• Gene modified adoptive cell therapy (eg, chimeric antigen receptor modified Tcells, NK cells) within 3 months
3. A cumulative dose of corticosteroids equivalent to ≥140 mg of prednisone within the 14-day period before the first dose of study drugs
4. Live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first dose of study drug.
5. Toxicity from previous anticancer therapy that has not resolved to baseline levels or to Grade ≤1 (except alopecia or peripheral neuropathy).
6. Stem cell transplantation:
• Allogeneic stem cell transplantation ≤6 months before the first dose of study drug.
• Active graft-versus-host disease.
• Autologous stem cell transplantation ≤12 weeks before the first dose of study drug.
• An immunosuppressive drug (eg, cyclosporine, tacrolimus) within 28 days before the first dose of study drug.
7. Central nervous system involvement or exhibits clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma. If either is suspected, whole body magnetic resonance imaging (MRI) and lumbar cytology are required.
8. Active plasma cell leukemia (>2.0 x 10^9/L plasma cells by standard differential), Waldenström’s macroglobulinemia, POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes), or AL amyloidosis.
9. Seropositive for human immunodeficiency virus.
10. Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitisB surface antigen [HBsAg]). Subjects with resolved infection (ie, subjects who are HbsAg negative but positive for antibodies to hepatitis B core antigen [Anti-HBc] and/or antibodies to hepatitis B surface antigen [Anti-HBs]) must be screened using real-time polymerase chain reaction (PCR) measurement of hepatitis B virus (HBV) DNA levels. Those who are PCR positive will be excluded. EXCEPTION: Subjects with serologic findings suggestive of HBV vaccination (Anti-HBs positivity as the only serologic marker) AND a known history of prior HBV vaccination, do not need to be tested for HBV DNA by PCR.
11. Seropositive for hepatitis C (except in the setting of a sustained virologic response [SVR], defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy).
12. Either of the following:
• Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal. NOTE: FEV1 testing is required for subjects suspected of having COPD and subjects must be excluded if FEV1 is <50% of predicted normal.
• Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or uncontrolled asthma of any classification. NOTE: subjects who currently have controlled intermittent asthma or controlled mild persistent asthma are allowed to participate in the study.
13. Allergies, hypersensitivity, or intolerance to any study intervention or its excipients (refer to Investigator’s Brochures).
14. Any serious underlying medical condition, such as:
• Evidence of serious active viral, bacterial, or uncontrolled systemic fungal infection
• Active autoimmune disease or a history of autoimmune disease.
• Psychiatric conditions (eg, alcohol or drug abuse), severe dementia, or altered mental status
• Any other issue that would impair the ability of the subject to receive or tolerate the planned treatment at the investigational site, to understand informed consent or any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject(eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments
For complete exclusion criteria, please refer page no:29 of the protocol. |
Cualquier participante potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido:
1. Tratamiento en los últimos 3 meses con una terapia anti-CD38 (p.e., daratumumumab), o interrupción de una terapia anti-CD38 anterior en cualquier momento debido a un evento adverso relacionado con la terapia anti-CD38.
2. Terapia antitumoral previa de la siguiente manera, antes de la primera dosis del medicamento en estudio:
- Terapia dirigida, terapia epigenética o tratamiento con un medicamento en investigación o un dispositivo médico invasivo dentro de los 21 días o al menos 5 semividas, lo que sea menor.
- Tratamiento con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días (el tratamiento anti-CD38 no se puede utilizar dentro de los 3 meses anteriores)
- Terapia citotóxica en 21 días. - Terapia de IP dentro de los 14 días.
- Terapia IMiD dentro de 7 días. - Radioterapia dentro de los 21 días. Sin embargo, si el portal de radiación cubre el ≤5% de la reserva de médula ósea, el sujeto es elegible independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia. - Terapia celular adoptiva modificada genéticamente en un plazo de 3 meses
3. Una dosis acumulada de corticosteroides equivalente a ≥140 mg de prednisona dentro del período de 14 días antes de la primera dosis de los medicamentos en estudio.
4. Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento en estudio.
5. Toxicidad por terapia anticancerosa previa que no se ha resuelto a los niveles de referencia o al Grado ≤1 (excepto alopecia o neuropatía periférica).
6. Trasplante de células madre:
- Trasplante alogénico de células madre ≤6 meses antes de la primera dosis del medicamento en estudio. - Enfermedad activa de injerto contra huésped. - Trasplante autólogo de células madre ≤12 semanas antes de la primera dosis del medicamento en estudio. - Un medicamento inmunosupresor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento en estudio.
7. Afectación del sistema nervioso central o presenta signos clínicos de afectación meníngea del mieloma múltiple. Si se sospecha de cualquiera de los dos, se requieren imágenes por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo y citología lumbar.
8. Leucemia de células plasmáticas activas (>2.0 x 10^9/L por diferencial estándar), macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos) o amiloidosis AL.
9. Seropositivo para el virus de inmunodeficiencia humana.
10. Seropositivo para hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B[HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta deben ser examinados utilizando la medición en tiempo real de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Aquellos que sean positivos a la PCR serán excluidos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan ser sometidos a pruebas de ADN del VHB por PCR.
11. Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida[SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de la finalización de la terapia antiviral).
12. Cualquiera de los siguientes:
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) <50% de lo normal previsto. NOTA: Se requiere la prueba de FEV1 para los sujetos sospechosos de tener EPOC y los sujetos deben ser excluidos si el FEV1 es <50% de lo normal predicho.
- Asma moderada o severa persistente dentro de los últimos 2 años, o asma no controlada de cualquier clasificación. NOTA: los sujetos que actualmente han controlado el asma intermitente o el asma leve persistente controlada pueden participar en el estudio.
13. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia a cualquier intervención del estudio o sus excipientes (consulte los folletos del investigador).
14. Cualquier condición médica subyacente grave, como:
- Evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica grave, activa o no controlada.
- Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune.
- Afecciones psiquiátricas
- Cualquier otro asunto que pudiera perjudicar la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento planeado en el sitio de la investigación, para entender el consentimiento informado o cualquier condición por la cual, en la opinión del investigador, la participación no sería en el mejor interés del sujeto (p.e., comprometer el bienestar) o que pudiera prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
Consultar pág 29 del protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Frequency and severity of dose-limiting toxicities
2. Frequency and severity of adverse events and serious adverse events |
1. Frecuencia y gravedad de las toxicidades que limitan la dosis
2. Frecuencia y gravedad de los eventos adversos y de los eventos adversos graves |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Cycle 1 (28 days)
2. From the time of signing the ICF till 100 days after the last dose of study drug or until the start of subsequent systemic anticancer therapy, if earlier. |
1. Ciclo 1 (28 días)
2. Desde el momento de la firma de la HIP hasta 100 días después de la última dosis del medicamento en estudio o hasta el inicio de la posterior terapia sistémica contra el cáncer, si es anterior. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Serum concentrations and pharmacodynamic markers
2. Presence of anti-drug antibodies
3. Overall response rate
4. Clinical benefit rate (minimal response or better)
5. Duration of and time to response |
1. Concentraciones séricas y marcadores farmacodinámicos
2. Presencia de anticuerpos antifármaco.
3. Tasa de respuesta general
4. Tasa de beneficio clínico (respuesta mínima o mejor)
5. Duración y tiempo de respuesta |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Serum concentrations- Predose, Day (D) 1 of each cycle, End of treatment (EOT), follow-up
Pharmacodynamic markers- Part 1: Cycle (C) 1 D1, C1D9, C1D10, C1D11, C1D12, C1D15, C1D16, C1D22, C2D1, C3D1,C7D1
Pharmacodynamic markers- Part 2: C1D1, C1D9, C1D11, C1D15
2. Part 1 and Part 2 (Serum and Plasma): C1D1, C2D1, C4D1, C7D1, EOT, Post-treatment follow-up
3. Duration of the study
4. Duration of the study
5. Duration of the study |
1. Concentraciones séricas - Predosis, Día (D) 1 de cada ciclo, Fin del tratamiento (EOT), seguimiento
Marcadores farmacodinámicos - Parte 1: Ciclo (C) 1 D1, C1D9, C1D10, C1D11, C1D12, C1D15, C1D16, C1D22, C2D1, C3D1,C7D1
Marcadores farmacodinámicos - Parte 2: C1D1, C1D9, C1D11, C1D15
2. Parte 1 y Parte 2 (Suero y Plasma): C1D1, C2D1, C4D1, C7D1, EOT, Seguimiento post-tratamiento
3. Duración del estudio
4. Duración del estudio
5. Duración del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenecity and biomarker assessment |
| Inmunogeneidad y evaluación de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation and dose expansion study |
| Estudio de escalada y expansión de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio multi-cohorte |
| multi-cohort study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del útlimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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