E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Sickle Cell Disease |
malattia a cellule falciformi |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Sickle Cell Disease |
malattia a cellule falciformi |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040644 |
E.1.2 | Term | Sickle cell disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of treatment with LentiGlobin BB305 Drug Product in subjects with sickle cell disease (SCD). |
Valutare l’efficacia del trattamento con il prodotto farmaceutico LentiGlobin BB305 in soggetti affetti da malattia a cellule falciformi (sickle cell disease, SCD). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety of treatment with LentiGlobin BB305 Drug Product in subjects with SCD |
Valutare la sicurezza del trattamento con il prodotto farmaceutico LentiGlobin BB305 in soggetti affetti da SCD |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have a diagnosis of SCD, with either ßS/ßS, ßS/ß0 or ßS/ß+ genotype. 2. Be >=2 and =<50 years of age at time of consent. 3. Weigh a minimum of 6 kg. 4. Have a Karnofsky performance status of >=60 (>=16 years of age) or a Lansky performance status of >=60 (<16 years of age). 5. Be treated and followed for at least the past 24 months prior to Informed Consent in medical center(s) that maintained detailed records on sickle cell disease history. 6. Have severe manifestations of SCD. i.e. in the setting of appropriate supportive care measures (e.g., pain management plan), have experienced at least 4 severe VOEs in the 24 months prior to informed consent as defined below. For the purposes of this study, a severe VOE is defined as an event with no medically determined cause other than a vaso-occlusion, requiring a =24 -hour hospital or emergency room (ER) observation unit visit or at least 2 visits to a day unit or ER over 72 hours with both visits requiring intravenous treatment. Exception: priapism does not require hospital admission but does require a medical facility visit; 4 priapism episodes that require a visit to a medical facility (without inpatient admission) are sufficient to meet criterion. 7. Have either experienced HU failure at any point in the past or must have intolerance to HU (intolerance is defined as the patient being unable to continue to take HU per PI judgment). |
1. Presentare una diagnosi di SCD, con genotipo ßS/ßS, ßS/ß0 o ßS/ß+. 2. Avere un’età >= 2 e =< 50 anni alla data del consenso 3. Avere un peso minimo di 6 kg 4. Presentare un grado secondo la scala di Karnofsky >= 60 (>= 16 anni di età) o un grado secondo la scala di Lansky >= 60 (< 16 anni di età). 5. Essere stati trattati e seguiti almeno per gli ultimi 24 mesi prima del consenso informato in uno o più centri clinici che abbiano conservato registrazioni dettagliate relative all’anamnesi di malattia a cellule falciformi 6. Aver gravi manifestazioni di SCD, Nel contesto di adeguate misure di terapia di supporto (per es., piano di gestione del dolore), aver manifestato almeno 4 VOE gravi nei 24 mesi precedenti il consenso informato, come da definizione fornita di seguito. Per gli scopi di questo studio, si definisce come VOE grave un evento senza alcuna causa clinicamente determinata diversa dall’occlusione vascolare, che richiede una visita presso un’unità di osservazione per = 24 ore in ospedale o in Pronto Soccorso (PS) oppure almeno 2 visite presso un’unità diurna o in PS nell’arco di 72 ore, con necessità di trattamento endovenoso in occasione di entrambe le visite. Eccezione: il priapismo non richiede il ricovero in ospedale, bensì una visita presso una struttura clinica; per soddisfare il criterio sono sufficienti 4 episodi di priapismo che richiedono una visita presso una struttura medica (senza ricovero ospedaliero). 7. Aver sperimentato o fallimento del trattamento con HU in qualsiasi momento nel passato, oppure essere intolleranti a HU (l’intolleranza è definita come impossibilità per il paziente di proseguire l’assunzione di HU in base al giudizio dello Sperimentatore Principale). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Applicable to subjects <18 years of age only: Availability of a willing, matched human leukocyte antigen (HLA)-identical sibling HSC donor.
2. Severe cerebral vasculopathy, defined by any history of: overt ischemic or hemorrhagic stroke, abnormal transcranial Doppler (>200 cm/sec based on central read) requiring chronic transfusion, occlusion or stenosis in the circle of Willis, or presence of Moyamoya disease.
3. Positive for presence of human immunodeficiency virus type 1 or 2 (HIV-1 or HIV-2), hepatitis B, hepatitis C, human T-lymphotrophic virus-1 (HTLV-1) or -2 (HTLV-2), active syphilis.
4. Clinically significant, active bacterial, viral, fungal, or parasitic infection
5. Advanced liver disease, such as
a. clear evidence of liver cirrhosis, active hepatitis or significant fibrosis (based on MRI or liver biopsy)
b. liver iron concentration =15 mg/g unless liver biopsy shows no evidence of cirrhosis, active hepatitis or significant fibrosis
6. Inadequate bone marrow function, as defined by an absolute neutrophil count of <1×10^9/L (<0.5×10^9/L for subjects on hydroxyurea treatment) or a platelet count <100×10^9/L.
7. Any contraindications to the use of plerixafor during the mobilization of hematopoietic stem cells and any contraindications to the use of busulfan and any other medicinal products required during the myeloablative conditioning, including hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
8. Patients needing therapeutic anticoagulation treatment during the period of conditioning through platelet engraftment
9. Unable to receive red blood cell (RBC) transfusion.
10. Prior receipt of an allogeneic HSC transplant.
11. Prior receipt of gene therapy.
12. Any prior or current malignancy or immunodeficiency disorder, except previously treated, non-life threatening, cured tumors such as squamous cell carcinoma of the skin.
13. Immediate family member with a known or suspected Familial Cancer Syndrome.
14. Pregnancy, or breastfeeding in a postpartum female, or absence of adequate contraception for fertile subjects.
15. Any other condition that would render the subject ineligible for HSCT.
16. Participation in another clinical study with an investigational drug within 30 days of screening
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1. Applicabile solo ai soggetti di età < 18 anni: disponibilità di un donatore compatibile volontario di cellule ematopoietiche identiche per gli antigeni leucocitari umani (human leukocyte antigen, HLA). 2. Grave vasculopatia cerebrale, definita da qualsiasi anamnesi di: ictus ischemico o emorragico conclamato, Doppler transcranico anormale (> 200 cm/sec in base alla lettura centrale) con necessità di trasfusioni croniche, occlusione o stenosi del circolo di Willis oppure presenza di malattia di Moyamoya. 3. Positività alla presenza di virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 (HIV-1 o HIV-2), epatite B, epatite C, virus T-linfotropico umano di tipo 1 (HTLV-1) o 2 (HTLV-2), sifilide attiva 4. Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria clinicamente significativa e attiva. 5. Malattia epatica in stadio avanzato, definita come: a. chiara evidenza di cirrosi epatica, epatite attiva o fibrosi significativa (in base alla RM o alla biopsia epatica) b. concentrazione epatica di ferro = 15 mg/g, a meno che la biopsia epatica non mostri alcuna evidenza di cirrosi, epatite attiva o fibrosi significativa 6. Funzione del midollo osseo inadeguata, come definita da una conta assoluta dei neutrofili < 1×10^9/l (< 0,5×10^9/l per i soggetti in trattamento con idrossiurea) o da una conta piastrinica < 100×10^9/l. 7. Qualsiasi controindicazione all’uso di plerixafor durante la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche e qualsiasi controindicazione all’uso di busulfano e di qualunque altro prodotto medicinale richiesto durante il condizionamento mieloablativo, inclusa l’ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti. 8. Necessità di trattamento anticoagulante terapeutico durante il periodo del condizionamento fino all’attecchimento piastrinico. 9. Impossibilità di ricevere trasfusioni di RBC. 10. Pregresso trapianto allogenico. 11. Precedente terapia genica. 12. Qualsiasi malignità o disturbo da immunodeficienza attuale o precedente, ad eccezione di tumori precedentemente trattati, non pericolosi per la vita e curati, per es. carcinoma squamocellulare della cute. 13. Parente prossimo con sindrome tumorale familiare nota o sospetta 14. Gravidanza, oppure allattamento nel caso di una donna in periodo post-partum, o assenza di una contraccezione adeguata per i soggetti fertili 15. Qualsiasi altra condizione che potrebbe rendere il soggetto non eleggibile a TCSE 16. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects meeting Globin Response criteria Subjects must meet the below criteria for a continuous period of at least 6 months after drug product infusion in order to be considered having achieved Globin response: a. Weighted average HbAT87Q percentage of total Hb* =30% AND b. Weighted average total Hb* increase of =3 g/dL compared to baseline total Hb* OR weighted average total Hb* =10 g/dL |
Proporzione di soggetti che soddisfano i criteri di risposta globinica I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per un periodo ininterrotto di almeno 6 mesi dopo l’infusione del prodotto farmaceutico per essere considerato aver raggiunto la risposta globinica: a. percentuale media ponderata di HbAT87Q rispetto all’Hb totale = 30%; E b. aumento del valore medio ponderato di Hb totale = 3 g/dl rispetto all’Hb totale basale O valore medio ponderato di Hb totale = 10 g/dl |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-24 months post-transplant |
1-24 mesi dopo il trapianto |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Percent of subjects reaching a 75% reduction in annualized severe vaso-occlusive events (sVOE-75) in the 24 months after drug product administration compared to the 24 months prior to Informed Consent. •Weighted average non-transfused total Hb •Weighted average HbS percentage of non-transfused total Hb •Weighted average HbS percentage of non-transfused total Hb =<70%, =<60%, =<50% •Weighted average HbAT87Q percentage of non-transfused total Hb •Weighted average non-HbS percentage of non-transfused total Hb •Average and median of non-transfused total Hb over time •Average and median of HbS percentage of non-transfused total Hb over time •Average and median of HbAT87Q percentage of non-transfused total Hb over time •Average and median of non-HbS percentage of non-transfused total Hb over time •Change from baseline in absolute reticulocyte count, percent reticulocytes, percent erythrocytes, total bilirubin, haptoglobin and lactate dehydrogenase •Change from baseline in iron, ferritin, transferrin saturation, liver iron content and in cardiac iron content (if assessed at baseline) •Change from baseline in erythropoietin •Change from baseline in serum transferrin receptor •Change in the annualized number of severe VOEs in the 24 months after drug product infusion compared to the 24 months prior to Informed Consent. •Change in the annualized number of VOEs in the 24 months after drug product infusion compared to the 24 months prior to Informed Consent •Proportion of subjects achieving severe VOE-complete resolution (sVOE-CR) Defined as complete resolution of severe VOEs between 6 months and 24 months after drug product administration •Proportion of subjects achieving reduction in the annualized number of severe VOEs of at least 90% in the 24 months after drug product infusion compared to the 24 months prior to Informed Consent. •Change from baseline in annualized frequency transfusions •Change from baseline in volume of packed red blood cell (pRBC) transfusions •Change from baseline in cerebral vasculature and prior brain parenchymal injury As measured by cerebral MRA/MRI in all subjects, and transcranial doppler (TCD) for subjects =<16 years old at Informed Consent •Change from baseline in bone mineral density (BMD) evaluation using dual x-ray (DXA) absorptiometry •Proportion of subjects with the development of osteonecrosis in new joints needing any specific therapeutic procedure •Proportion of subjects with new or worsening retinopathy complications needing any specific therapeutic procedure •Proportion of subjects with new or worsening severe leg ulcers needing wound care specialized follow-up •Change from baseline in proteinuria, microalbuminuria and estimated glomerular filtration rate (eGFR) •Change from baseline in cardiac-pulmonary function via echocardiogram, pulmonary function test, brain natriuretic peptide •Change from baseline in meters walked during 6-minute walk test •Change from baseline in annualized number of hospital admissions and of total days hospitalized •Change from baseline in patient-reported quality of life, as measured by Patient Reported Outcomes Measurement Information System-57 (PROMIS-57) |
• Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione nel numero annualizzato di eventi vaso-occlusivi gravi (sVOE-75) pari almeno al 75% nei 24 mesi successivi alla somministrazione del prodotto farmaceutico rispetto ai 24 mesi precedenti il consenso informato • Valore medio ponderato Hb totale non trasfusa • Valore medio ponderato percentuale di Hbs rispetto all’Hb totale non trasfusa • Valore medio ponderato percentuale di Hbs rispetto all’Hb totale non trasfusa =< 70%, =< 60%, =< 50% • Valore medio ponderato percentuale di HbAT87Q rispetto all’Hb totale non trasfusa • Valore medio ponderato percentuale di emoglobina non-Hbs rispetto all’Hb totale non trasfusa • Media e mediana dell'Hb totale non trasfusa nel tempo • Media e mediana percentuale di Hbs rispetto all’Hb totale non trasfusa nel tempo • Media e mediana percentuale di HbAT87Q rispetto all’Hb totale non trasfusa nel tempo • Media e mediana percentuale di emoglobina non-Hbs rispetto all’Hb totale non trasfusa nel tempo • Variazione rispetto al basale nei conta assoluta dei reticolociti, % reticolociti, % eritrociti, bilirubina totale, aptoglobina e lattato deidrogenasi • Variazione rispetto al basale nei ferro, ferritina, saturazione della transferrina, contenuto epatico di ferro e, se valutato al basale, contenuto cardiaco di ferro • Variazione rispetto al basale nei eritropoietina • Variazione rispetto al basale nei recettore sierico della transferrina • Variazione nel numero annualizzato di VOE gravi nei 24 mesi successivi all’infusione del prodotto farmaceutico rispetto ai 24 mesi precedenti il consenso informato • Variazione nel numero annualizzato di VOE nei 24 mesi successivi all’infusione del prodotto farmaceutico rispetto ai 24 mesi precedenti il consenso informato • Proporzione di soggetti che ottengono una risoluzione completa dei VOE gravi (sVOE-CR), definita come risoluzione completa dei VOE gravi tra 6 mesi e 24 mesi dopo la somministrazione del prodotto farmaceutico • Proporzione di soggetti che ottengono riduzione nel numero annualizzato di VOE gravi pari almeno al 90% nei 24 mesi successivi all’infusione del prodotto farmaceutico rispetto ai 24 mesi precedenti il consenso informato • Variazione rispetto al basale nella frequenza annualizzata delle trasfusioni • Variazione rispetto al basale nel volume delle trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) • Variazione rispetto al basale nella vascolarizzazione cerebrale e nella precedente valutazione del danno parenchimale cerebrale misurata mediante RMA/RM cerebrale in tutti i soggetti e mediante TCD nei soggetti di età = 16 anni alla data del consenso informato • Variazione rispetto al basale nella valutazione della densità minerale ossea (BMD) mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) • Proporzione di soggetti con sviluppo di osteonecrosi in nuove articolazioni con necessità di qualsiasi procedura terapeutica specifica • Proporzione di soggetti con nuova insorgenza di complicanze retinopatiche o loro peggioramento con necessità di qualsiasi procedura terapeutica specifica • Proporzione di soggetti con nuova insorgenza di ulcere della gamba gravi o loro peggioramento con necessità di follow-up specializzato della cura delle ferite • Variazione rispetto al basale nella proteinuria, microalbuminuria ed eGFR • Variazione rispetto al basale nella funzione cardiopolmonare valutata mediante ecocardiogramma, test di funzionalità polmonare, dosaggio del peptide natriuretico cerebrale • Variazione rispetto al basale nella distanza in metri percorsa durante il test del cammino in 6 minuti • Variazione rispetto al basale nel numero annuale di ricoveri in ospedale e di giorni totali di ricovero • Variazione rispetto al basale nella qualità della vita riferita dal paziente, misurata mediante il Patient Reported Outcomes Measurement Information System-57, PROMIS-57 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
United States |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |