| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRAF V600E-mutant Non-small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAFV600E |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of encorafenib + binimetinib in patients with BRAFV600E-mutant NSCLC as measured by ORR |
| Evaluar la eficacia de encorafenib + binimetinib en pacientes con CPNM con mutación BRAFV600E, determinada mediante la TRG |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of encorafenib + binimetinib in patients with BRAFV600E-mutant NSCLC as measured by DOR, DCR and PFS
- To evaluate the efficacy of encorafenib + binimetinib with respect to OS
- To evaluate the safety and tolerability of encorafenib + binimetinib in patients with BRAFV600E-mutant NSCLC |
-Evaluar la eficacia de encorafenib + binimetinib en pacientes con CPNM con mutación BRAFV600E, determinada mediante la DR, la TCE y la SSP
-Evaluar la eficacia de encorafenib + binimetinib en cuanto a la SG
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de encorafenib + binimetinib en pacientes con CPNM con mutación BRAFV600E |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to provide written informed consent. Adult patients under guardianship may participate with the consent of their legally authorized guardian if permitted by local regulations.
2. Age ≥ 18 years at the time of informed consent.
3. Histologically confirmed diagnosis of NSCLC that is currently Stage IV (M1a or M1b- AJCC 7th edition).
4. Presence of a BRAFV600E mutation in lung cancer tissue as determined by a local laboratory assay.
5. The Investigator must confirm prior to enrollment that the patient has adequate tumor tissue available to confirm BRAFV600E mutation status by central laboratory.
6. Patients who are either treatment-naïve (e.g., no prior systemic therapy for advanced/metastatic disease), OR who have received 1) first-line platinum-based chemotherapy OR 2) first-line treatment with an anti-PD-1/PD-L1 inhibitor given alone or in combination with platinum-based chemotherapy.
7. Presence of measurable disease based on RECIST v1.1.
8. ECOG performance status of 0 or 1.
9. Adequate bone marrow function characterized by the following at screening: a. ANC ≥ 1.5 × 109/L;
b. Platelets ≥ 100 × 109/L;
c. Hemoglobin ≥ 8.5 g/dL (with or without blood transfusions).
10. Adequate hepatic and renal function characterized by the following at screening: a. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN ; b. ALT and AST ≤ 2.5 × ULN, or ≤ 5 × ULN in presence of liver metastases; c. Serum creatinine ≤ 1.5 × ULN; or calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min by Cockcroft-Gault formula; or estimated glomerular filtration rate > 50 mL/min/1.73m2.
11. Able to swallow, retain and absorb oral medications.
12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
13. Female patients of childbearing potential as described in Appendix 1, must have a negative serum β-HCG test result. 14. Female patients of childbearing potential must agree to use methods of contraception that are highly effective or acceptable, as described in Appendix 1, and to not donate ova from Screening until 30 days after the last dose of study treatment. 15. Male patients must agree to use methods of contraception that are highly effective or acceptable, as described in Appendix 1, and to not donate sperm from Screening until 90 days after the last dose of study drug.
14. Female patients of childbearing potential must agree to use methods of contraception that are highly effective or acceptable, as described in Appendix 1, and to not donate ova from Screening until 30 days after the last dose of study treatment.
15. Male patients must agree to use methods of contraception that are highly effective or acceptable, as described in Appendix 1, and to not donate sperm from Screening until 90 days after the last dose of study drug. |
1. Capacidad para otorgar el consentimiento informado por escrito. Los pacientes adultos bajo tutela podrán participar con el consentimiento de su tutor legal si lo permite la normativa local.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado.
3. Diagnóstico confirmado histológicamente de CPNM en estadio IV en la actualidad (M1a o M1b; AJCC, 7ª edición).
4. Presencia de una mutación BRAFV600E en tejido tumoral pulmonar determinada mediante análisis en el laboratorio local.
5. El investigador deberá confirmar antes de la inclusión que el paciente dispone de tejido tumoral suficiente para confirmar el estado mutacional de BRAFV600E en el laboratorio central.
6. Pacientes no tratados previamente (p. ej., sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada/metastásica) O que hayan recibido 1) quimioterapia de primera línea basada en platino O 2) tratamiento de primera línea con un inhibidor de PD 1/PD L1 en monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino.
7. Presencia de enfermedad mensurable según los criterios RECIST v1.1.
8. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
9. Función adecuada de la médula ósea, caracterizada por lo siguiente en la selección:
a. RAN ≥ 1,5 × 109/l
b. Plaquetas ≥ 100 × 109/l
c. Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl (con o sin transfusiones de sangre)
10. Funciones hepática y renal adecuadas, caracterizadas por lo siguiente en la selección:
a. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
b. ALT y AST ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas
c. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft Gault, o filtración glomerular estimada > 50 ml/min/1,73 m2.
11. Capaz de tragar, retener y absorber la medicación oral.
12. Voluntad y capacidad de acudir a todas las visitas programadas, de cumplir el plan de tratamiento y de someterse a las pruebas analíticas y demás procedimientos del estudio.
13. Las mujeres en edad fértil, según se describe en el apéndice 1, deben tener un resultado negativo en la prueba de β HCG en suero.
14. Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces o aceptables según se describe en el apéndice 1 y a no donar óvulos desde la selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces o aceptables según se describe en el apéndice 1 y a no donar semen desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have documentation of any of the following: EGFR mutation, ALK fusion oncogene or ROS1 rearrangement.
2. Patients who have received more than 1 prior line of systemic therapy in the advanced/metastatic setting.
3. Previous treatment with any BRAF inhibitor (e.g., dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS-908662, etc.), or any MEK inhibitor (e.g., trametinib, cobimetinib, selumetinib, RDEA119, etc.) prior to screening and enrollment.
4. Receipt of anticancer medications or investigational drugs within the following intervals before the first administration of study treatment: a. ≤ 14 days for chemotherapy, targeted small-molecule therapy, radiation therapy, immunotherapy, or antineoplastic biologic therapy (e.g., erlotinib, crizotinib, bevacizumab, etc.). b. ≤ 14 days or 5 half-lives (minimum of 14 days) for investigational agents or devices. For investigational agents with long half-lives (e.g., > 5 days), enrollment before the fifth half-life requires medical monitor approval.
c. Palliative radiation therapy must be complete 7 days prior to the first dose of study treatment.
5. Patients who have had major surgery (e.g., inpatient procedure with regional or general anesthesia) ≤ 6 weeks prior to start of study treatment.
6. Patient has not recovered to ≤ Grade 1 from toxic effects of prior therapy and/or complications from prior surgical intervention before starting study treatment.
7. Current use of a prohibited medication (including herbal medications, supplements or foods), as described in Section 6.5.2, or use of a prohibited medication ≤ 1 week prior to the start of study treatment.
8. Impairment of gastrointestinal function or disease which may significantly alter the absorption of oral study treatment (e.g., uncontrolled nausea, vomiting or diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection).
9. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
a. History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass graft, coronary angioplasty or stenting) ≤ 6 months prior to start of study treatment;
b. Congestive heart failure requiring treatment (New York Heart Association Grade ≥ 2);
c. LVEF < 50% as determined by MUGA or ECHO;
d. Uncontrolled hypertension defined as persistent systolic blood pressure ≥ 150 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg despite optimal therapy;
e. History or presence of clinically significant cardiac arrhythmias (including uncontrolled atrial fibrillation or uncontrolled paroxysmal supraventricular tachycardia);
f. Triplicate average baseline QTcF interval ≥ 480 ms or a history of prolonged QT syndrome.
10. History of thromboembolic or cerebrovascular events ≤ 12 weeks prior to the first dose of study treatment. Examples include transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents,
hemodynamically significant (i.e. massive or sub-massive) deep vein thrombosis or pulmonary emboli.
11. History or current evidence of RVO or current risk factors for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes); history of retinal degenerative disease.
12. Concurrent neuromuscular disorder that is associated with the potential of elevated CK (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy).
13. Evidence of active, noninfectious pneumonitis, history of interstitial lung disease that required oral or intravenous glucocorticoid steroids for management.
14. Evidence of HBV or HCV infection.
15. Known history of a positive test for HIV or known AIDS. Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
16. Active infection requiring systemic therapy.
17. Patients with symptomatic brain metastasis, leptomeningeal disease or other active CNS metastases are not eligible.
18. Concurrent or previous other malignancy within 2 years of study entry, except curatively treated basal or squamous cell skin cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in-situ of the cervix, Bowen’s disease and Gleason 6 prostate cancer.
19. Known sensitivity or contraindication to any component of study treatment (binimetinib and encorafenib), or their excipients.
20. Pregnancy or breastfeeding or patients who plan to become pregnant during the duration of the study.
21. Other severe, acute or chronic medical or psychiatric condition(s) or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study
treatment administration or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient an inappropriate candidate for
the study. |
1. Cualquiera de las circunstancias siguientes documentada: mutación de EGFR, oncogén de fusión de ALK o reordenamiento de ROS1.
2. Haber recibido más de 1 línea anterior de tratamiento sistémico en el contexto avanzado/metastásico.
3. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de BRAF (p.e., dabrafenib, vemurafenib, XL281/BMS 908662, etc.) o de MEK (p.e., trametinib, cobimetinib, selumetinib, RDEA119, etc.) antes de la selección y la inclusión.
4. Recepción de medicamentos antineoplásicos o fármacos en investigación en los intervalos siguientes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: a. ≤ 14 días para quimioterapia, tratamientos dirigidos de molécula pequeña, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica antineoplásica (p.e., erlotinib, crizotinib, bevacizumab, etc.). b. ≤ 14 días o 5 semividas (mínimo de 14 días) para fármacos o dispositivos en investigación. En caso de fármacos en investigación con semividas prolongadas (p. ej., > 5 días), la inclusión antes de la quinta semivida requerirá la aprobación del monitor médico. c. La radioterapia paliativa deberá haber finalizado 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Cirugía mayor (p. e. intervención con anestesia regional o general) ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. No haberse recuperado hasta un grado ≤ 1 de los efectos tóxicos del tratamiento previo y/o de las complicaciones de una intervención quirúrgica previa antes de iniciar el tratamiento del estudio.
7. Uso actual de un medicamento prohibido (incluidos productos de herbolario, suplementos o alimentos) o uso de un medicamento prohibido ≤ 1 semana antes del comienzo del tratamiento del estudio.
8. Enfermedad o deterioro de la función digestiva que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación oral del estudio (p.e., náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, o resección del intestino delgado).
9. Deterioro de la función cardiovascular o cardiopatías clínicamente importantes como cualquiera de las siguientes: a.Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (como angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o implantación de endoprótesis) ≤ 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. b. Insuficiencia cardíaca congestiva con necesidad de tratamiento (grado ≥ 2 de la NYHA). c. FEVI < 50 % determinada mediante MUGA o ecocardiograma. d. Hipertensión no controlada, definida como una presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o una presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg persistentes a pesar del tratamiento óptimo. e. Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (como fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada). f. Intervalo QTcF basal por triplicado ≥ 480 ms o antecedentes de síndrome de QT prolongado.
10.Episodios tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (p.e. accidentes isquémicos transitorios, ACV y TVP o embolia pulmonar con importancia hemodinámica (es decir, masiva o submasiva).
11. Antecedentes o signos actuales de OVR o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlados, antecedentes de síndrome de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad), antecedentes de enfermedad degenerativa retiniana.
12. Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia a la posibilidad de elevación de la CK (p. e., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
13. Signos de neumonitis no infecciosa activa, antecedentes de neumopatía intersticial que precisó tratamiento con corticoides orales o intravenosos.
14. Signos de infección por el VHB o el VHC.
15. Antecedentes de VIH positivo o SIDA conocido.
16. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
17. Metástasis cerebrales sintomáticas, afectación leptomeníngea u otras metástasis activas en el SNC.
18. Otra neoplasia maligna concomitante o previa en los 2 años anteriores a la entrada en el estudio, excepto cáncer de piel basocelular o espinocelular tratado curativamente, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino, enfermedad de Bowen y cáncer de próstata con puntuación Gleason 6.
19. Sensibilidad conocida o contraindicación de cualquier componente del tratamiento del estudio (binimetinib y encorafenib) o sus excipientes.
20. Embarazo o lactancia, o pacientes que pretendan quedarse embarazadas durante el estudio.
21. Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves, agudos o crónicos, o anomalías analíticas que aumenten el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, desaconsejen la participación del paciente. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR defined as the proportion of patients who have achieved a confirmed best overall response (CR or PR) as determined by Investigator review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1 |
| TRG, definida como la proporción de pacientes que logran una mejor respuesta global (RC o RP) confirmada, según lo determinado por el investigador mediante la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1 |
| En el momento de la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) DOR defined as the time from the date of the first documented response (CR or PR) to the earliest date of disease progression, as determined by Investigator review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1, or death due to any cause
b) DCR defined as the proportion of patients who have achieved a confirmed best overall response of CR, PR or SD, as determined by Investigator review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1
c) PFS defined as the time from the date of first dose of study drug to the earliest date of disease progression, as determined by Investigator review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1, or death due to any cause
d) OS defined as the time from the date of first dose of study drug to the date of death due to any cause
e) Incidence and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v4.03 and changes in clinical laboratory
parameters, vital signs, ECGs and ECHO/MUGA scans |
a) DR, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta documentada (RC o RP) hasta la primera fecha de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador mediante la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa.
b) TCE, definida como la proporción de pacientes que logran una mejor respuesta global confirmada de RC, RP o EE, según lo determinado por el investigador mediante la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1.
c) SSP, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio y la fecha más temprana de progresión de la enfermedad, determinada por el investigador mediante la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa.
d) SG, definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio y la fecha de la muerte por cualquier causa.
e) Incidencia e intensidad de los AA clasificados con arreglo a los CTCAE del NCI, versión 4.03, y variaciones de los parámetros analíticos, constantes vitales, ECG y ecocardiograma/MUGA. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) At the time of review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1, or death due to any cause
b) At the time of review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1
c) At the time of review of radiographic disease assessments per RECIST v1.1, or death due to any cause
d) date of death due to any cause |
a) En el momento de la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa.
b) En el momento de la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1
c) En el momento de la revisión de las evaluaciones radiológicas de la enfermedad conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa.
d) Fecha de la muerte por cualquier causa. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will occur 2 years after treatment initiation of the last enrolled patient or the point at which all patients have died or withdrawn consent or have been lost to follow up, whichever occurs first. At the end of the study, access to study treatment will be provided in accordance with applicable regulations and requirements to all patients who have not met the protocol-defined criteria for treatment withdrawal. |
| El final del estudio tendrá lugar 2 años después del inicio del tratamiento del último paciente incluido o del momento en que todos los pacientes hayan muerto o retirado su consentimiento o se hayan perdido para el seguimiento, lo que ocurra antes. Al final del estudio aquellos pacientes que no cumplan ninguno de los criterios de retirada del tratamiento definidos en el protocolo podrán continuar recibiendo tratamiento del estudio de acuerdo las normas y requsitos locales. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
