Clinical Trial Results:
A Phase II multi-center, single arm, safety and efficacy study of MBG453 in combination with azacitidine and venetoclax for the treatment of Acute Myeloid Leukemia (AML) in adult patients unfit for chemotherapy.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results.
Please use https://www.novctrd.com for complete trial results.
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Summary
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EudraCT number |
2019-000439-14 |
Trial protocol |
DE IT FR |
Global end of trial date |
25 Oct 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Oct 2025
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First version publication date |
23 Oct 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CMBG453C12201
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04150029 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
Lichtstrasse 35, Basel, Switzerland, 4056
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Oct 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Oct 2024
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Safety run in + Expansion:
To assess the complete remission (CR) rate of sabatolimab, administered at 800 mg Q4W, in combination with azacitidine and venetoclax in participants with AML not suitable for chemotherapy.
Safety run-in:
To determine whether sabatolimab at the two tested dose levels is not meeting overdose criteria when added to azacitidine + venetoclax in participants with AML not suitable for chemotherapy.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 33
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Worldwide total number of subjects |
90
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EEA total number of subjects |
33
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
4
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From 65 to 84 years |
80
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted in 28 centers across 10 countries with a total of 90 participants enrolled. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Informed consent was obtained from each participant in writing before screening before any study specific procedure was performed. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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MBG453 400 mg + Venetoclax +Azacitidine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 400 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in phase) of the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MBG453 (Sabatolimab)
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Investigational medicinal product code |
MBG453
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Other name |
sabatolimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg in 1 ml and/or 400 mg in 4 ml
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
As per local supply. Formulation for generic azacitidine as approved by local regulations
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100 mg and/or 50 mg and/or 10 mg (or as per local supply)
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Arm title
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MBG453 800 mg + Venetoclax +Azacitidine | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 800 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in) and Part 2 (Expansion Part) of the study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MBG453 (Sabatolimab)
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Investigational medicinal product code |
MBG453
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Other name |
sabatolimab
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
100 mg in 1 ml and/or 400 mg in 4 ml
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Investigational medicinal product name |
Azacitidine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
As per local supply. Formulation for generic azacitidine as approved by local regulations.
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Investigational medicinal product name |
Venetoclax
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100 mg and/or 50 mg and/or 10 mg (or as per local supply)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
MBG453 400 mg + Venetoclax +Azacitidine
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Reporting group description |
Participants received 400 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in phase) of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MBG453 800 mg + Venetoclax +Azacitidine
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Reporting group description |
Participants received 800 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in) and Part 2 (Expansion Part) of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
MBG453 400 mg + Venetoclax +Azacitidine
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Reporting group description |
Participants received 400 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in phase) of the study. | ||
Reporting group title |
MBG453 800 mg + Venetoclax +Azacitidine
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Reporting group description |
Participants received 800 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in) and Part 2 (Expansion Part) of the study. | ||
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End point title |
Incidence of dose limiting toxicities (DLT)(Safety run-in patients only) [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event or abnormal laboratory value considered by the Investigator to be at least possibily related to MBG453 as a single contributor or in combination with other component(s) of study treatment that occurs during the DLT observation period and meets any of the criteria as per protolcol.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Cycle 1 Day 8 to end of Cycle 2; Cycle =28 Days
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical (Bayesian) analyses performed cannot be reported in the requested form |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants achieving complete remission (CR) (CR rate) [2] [3] | ||||||||
End point description |
CR rate is defined as the percentage of participants achieving a complete remission (CR) as per investigator assessment (based on IWG Cheson et al 2003, ELN 2017 Dohner et al 2017).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
at least 12 cycles from last participant first treatment up to 100 weeks (each cycle =28 Days)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical (Bayesian) analyses performed cannot be reported in the requested form [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Statistical (Bayesian) analyses performed cannot be reported in the requested form |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Measurable residual disease (MRD) - negativity rate: Full study population | ||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate was defined as the percentage of participants with MRD negativity, which was defined as an MRD negative sample (frequency of LAIP below 0.1%, as determined by Multi-parameter Flow Cytometry-Measurable residual disease (MFC-MRD) at Central Lab) in participant with remission (i.e., CR or CRi) as per investigator assessment (based on IWG Cheson et al 2003, ELN 2017 Dohner et al 2017). MRD-negative response was required to be observed at or after morphological remission, and prior to relapse or disease progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Measurable residual disease (MRD) - negativity rate in participants with best overall response (BOR) of CR/CRi and evaluable MRD | ||||||||||||
End point description |
MRD negativity rate was defined as the percentage of participants with MRD negativity, which was defined as an MRD negative sample (frequency of LAIP below 0.1%, as determined by Multi-parameter Flow Cytometry-Measurable residual disease (MFC-MRD) at Central Lab) in participant with remission (i.e., CR or CRi) as per investigator assessment (based on IWG Cheson et al 2003, ELN 2017 Dohner et al 2017). MRD-negative response was required to be observed at or after morphological remission, and prior to relapse or disease progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of complete remission (CR) | ||||||||||||
End point description |
The duration of CR is defined as the time from first achievement of CR to the first documented relapse or progressive disease or death due to any cause, whichever occurs first. The response assessment is as per investigator assessment based on IWG (Cheson et al 2003) and ELN 2017 (Dohner et al 2017).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
The duration of complete remission (CR)/complete remission with incomplete blood count recovery (CRi) | ||||||||||||
End point description |
The duration of CR/CRi is defined as the time from first achievement of CR or CRi to the first documented relapse or progressive disease or death due to any cause, whichever occurs first. The response assessment is as per investigator assessment based on IWG (Cheson et al 2003) and ELN 2017 (Dohner et al 2017).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) or complete remission with incomplete hematologic blood count recovery (CRi) (CR/CRi rate) | ||||||||||||
End point description |
CR/CRi rate is defined as the percentage pf participants with best overall response of either complete remission (CR) or complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi) as per investigator assessment (based on IWG (Cheson et al 2003) and ELN 2017 (Dohner et al 2017)).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants achieving a complete remission (CR) or complete remission with partial hematologic blood count recovery (CRh) (CR/CRh rate) | ||||||||||||
End point description |
CR/CRh rate is defined as the percentage of participants with best overall response of either complete remission (CR) or complete remission with partial hematologic recovery (CRh) as per derivation based on ELN 2022 (Döhner et al 2022).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Duration of CR/CRh | ||||||||||||
End point description |
The duration of CR/CRh is defined as the time from date of first documented CR or CRh to the date of first documented relapse or death due to any cause, whichever occurs first. The response assessment is as per derivation based on ELN 2022 (Döhner et al 2022).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Event free survival (EFS) | ||||||||||||
End point description |
EFS is the time from start of treatment until death due to any cause, relapse from complete remission (CR) or complete remission with incomplete hematologic recovery (CRi), or treatment failure, whichever occurs first. Treatment failure was defined as lack of reaching CR until Cycle 8 Day 1 or earlier permanent discontinuation from study without reaching CR, the time to treatment failure was then set to Day 1.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS is the time from start of treatment to death due to any cause. If a participant was not known to have died, then OS was censored at the latest date the participant was known to be alive (on or before the cut-off date).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
date of start of treatment to date of death due to any reason (for up to 48 months from last patient first treatment)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Peak Serum Concentration (Cmax) of MBG453 | ||||||||||||||||||
End point description |
Cmax is the maximal concentration of MBG453.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Day 8 (end of infusion) and Cycle 3 Day 8 (end of infusion), cycle = 28 days
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Trough Serum Concentration (Cmin) MBG453 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Cmin is the minimum concentration of MBG453 (i.e., prior to the next dosing).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 8 of Cycle 1,2,3,6,9,12,18, 24 and through treatment completion, an average of 24 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Trough Plasma Concentration (Cmin) Venetoclax | |||||||||||||||||||||
End point description |
Trough concentration of venetoclax on treatment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
0 hr (Pre-dose) of Day 8 of Cycle 1, 3 and 6 ; Cycle =28 days
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Anti-drug Antibody (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment | |||||||||||||||||||||
End point description |
Immunogenicity (IG) to MBG453 prior to MBG453 exposure. ADA prevalence (i.e., ADA-positive samples) is the number of ADA-positive samples among the number of participants with a non-missing sample.
Treatment-induced ADA-positive is based on participants who were ADA-negative at baseline. Treatment-boosted ADA-positive is based on participants who were ADA-positive at baselline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Continuously collected for patients during treatment with sabatolimab up to 150 days after last treatment, approx. 24 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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End point title |
Rate of participants who achieved transfusion independence from baseline and while on treatment | ||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants having received no RBC/Platelets transfusions during at least 8 consecutive weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at baseline, post baseline up to 48 months from last patient first treatment
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality: from first dose of study treatment up to approx. 52 months, including post-treatment survival follow up period. Serious and Other Adverse Events: from first dose of study treatment until 30 days after last dose.
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Adverse event reporting additional description |
Any sign or symptom that occurred during the conduct of the trial and the safety follow-up. Deaths in the post-treatment survival follow-up period are not considered adverse events.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
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Reporting groups
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MBG453 800mg +AZA+VEN
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Reporting group description |
Participants received 800 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 2 (Expansion Part) of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MBG453 400mg +AZA+VEN
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Reporting group description |
Participants received 400 mg MBG453 in combination with Venetoclax (VEN) and Azacitidine (AZA). This arm was used in Part 1 (Safety Run-in phase) of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Feb 2020 |
This amendment, issued before trial initiation and treatment, incorporated US FDA recommendations from the End of Phase 1 meeting (22 November 2019). The main objectives were to further evaluate subject safety during the safety run-in part of the trial by exploring a lower dose level of MBG453 (400 mg Q4W) with azacitidine and venetoclax before escalating to 800 mg Q4W, and to and to ensure consistency in the enrolled subject population across sites by modifying I/E criteria to more precisely define the population not suitable for intensive chemotherapy. As the combination of MBG453, azacitidine & venetoclax had not been tested in the clinic, the safety run-in initially enrolled a cohort of 3–6 evaluable subjects at a starting dose of MBG453 of 400 mg Q4W in combination with azacitidine and venetoclax; if tolerated, about 12 subjects were treated at the higher dose of MBG453 800 mg Q4W with same combination.
Eligibility criteria were refined from the original protocol for uniformity, specifying age and certain comorbidities (cardiac, pulmonary, hepatic, renal) for patient selection, aligning with similar venetoclax studies. The modified definition of the secondary endpoint, event free survival (EFS) was modified per FDA feedback & was to be aligned with other MBG453 studies as well as with studies with other agents in this subject population. The modified definition of EFS now included treatment failure which is failure to achieve CR after 7 cycles of treatment, death due to any cause, and relapse from CR as events; disease progression and start of new therapy were no longer considered events. A new exploratory objective, Progression free survival (PFS) was added to evaluate the potential benefit of disease stabilization.
Finally, clarification was provided on the scope of the Steering Committee (including recommendation of study termination). This amendment also included minor editorial changes and additional clarifications to address investigators’ questions. |
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19 May 2020 |
As the release of this amendment, no sites have been initiated, and no subject has been screened or has received study treatment in this trial.
The main purpose of this amendment is to allow enrollment of patients receiving moderate or strong CYP3A4 inhibitors or Pg-p inhibitors, in order to allow use of prophylactic antifungal
medications (e.g. posaconazole, fluconazole or other azoles) commonly used in this patient population. This amendment expands the pool of eligible subjects, allowing enrollment of
subjects more representative of the overall population with AML not suitable for intensive chemotherapy. Venetoclax is metabolized via the CYP3A4 system. Inhibitors of CYP3A4
administered concurrently with venetoclax result in higher, potentially toxic plasma levels of venetoclax. This has been studied extensively and is reflected in the prescribing information for venetoclax. It is allowed to co-administer venetoclax with strong CYP3A inhibitors, but venetoclax doses need to be reduced. As many antifungal drugs commonly used for prophylaxis or treatment of fungal infections in AML are strong CYP3A inhibitors, this amendment removes the strict ban of co-administration in lieu of dose-reduction rules for venetoclax.
In addition, the following updates have been implemented: Extend the restrictions on the use of live vaccines until the end of the follow-up period after the last dose of MBG453; Guidance has been added on the criteria for MBG453 dose management for dermatological adverse drug reactions (ADRs) and non-immune related toxicities to align with the MBG453 Investigator’s Brochure; Guidance has been added that subjects should be monitored carefully for any skin toxicity
or mucositis, and that study treatment should be discontinued for any suspected case of Stevens-Johnson syndrome (SJS), or Lyell syndrome/toxic epidermal necrolysis (TEN) to align with the MBG453 Investigator’s Brochure. |
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08 Apr 2021 |
At the time of release of this amendment, 5 subjects have been enrolled to this trial.
The main purpose of this amendment is to modify the exclusion criteria to permit enrollment of patients with therapy-related AML. This change will align eligibility criteria with VIALE-A, the Phase III study that demonstrated the efficacy of venetoclax and azacitidine in patients with AML not suitable for intensive chemotherapy.
In addition, the following notable changes were made:
- Exclusion criterion #6 was modified to allow enrollment of patients who have been treated for a malignancy and have been disease free (absence of residual disease) for at least 1 year; previously a disease free period of 2 years was required.
- Requirements for evaluation of extramedullary disease were modified to allow imaging modalities and techniques to be selected based on institutional standard of care. The previous specifications for use of CT scan or MRI have been removed.
- Venetoclax ramp-up dosing was updated based on Venclexta® (Venetoclax) USPI 2018. The 4-day ramp-up dosing was amended to 100 mg (D1), 200 mg (D2), 400
mg (D3), 400 mg (D4) compared to the original protocol which noted 4-day ramp-up dosing as 100 mg (D1), 200 mg (D2), 300 mg (D3), 400 mg (D4).
- New, Novartis standard language, referred to as disruption proofing language, has been added to address trial conduct during public health emergencies. The added language
addresses study participant safety and trial integrity. In addition, updates to the new version of Novartis protocol CTP template were made.
- This amendment also includes minor editorial changes and additional clarifications |
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22 Dec 2021 |
At the time of release of this amendment, 29 subjects have been enrolled to this trial. Part 1 (safety run-in) has been completed, and following investigator’s recommendation from the Safety Review Meeting held on 26-Oct-2021, the expansion phase has opened to enrollment.
The main purpose of this amendment is to modify the guidance on permanent discontinuation of treatment for patients experiencing prolonged cytopenias. Cytopenia is a common adverse event with the triplet combination of MBG453, venetoclax, and azacitidine and may take longer than 28 days to recover. For patients experiencing prolonged cytopenias, the study treatment may be interrupted for up to 42 days. This change will allow patients the opportunity to stay on study treatment while their blood counts recover.
In addition, the DLT criteria related to prolonged hematologic toxicities, applicable during the safety run-in phase, were modified. A CTCAE Grade 4 neutropenia, thrombopenia or
pancytopenia, not related to leukemic infiltration, persisting beyond 42 days (instead of 56 days previously) from start of treatment cycle constitutes a DLT. This change was implemented consistently for pertinent combination studies within the MBG453 program. |
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08 Dec 2022 |
At the time of release of this amendment, all subjects (n= 90) have been enrolled to this trial. The main purpose of the present amendment is to revise the timing of the primary analysis (CR analysis) in order to capture potential late responders and more robust duration of response to study treatment. The CR rate analysis, initially planned when all subjects completed at least 7 treatment cycles or discontinued earlier, will now be performed when all subjects completed at
least 12 treatment cycles or discontinued earlier. As recent publications highlighted the high variability of time to/duration of response in patients receiving venetoclax plus azacitidine; it is necessary to allow sufficient follow-up time before conducting the CR rate analysis.
In addition, the following secondary endpoints were added: CR/CRh rate and duration of CR/CRh that will be derived by the Sponsor. These changes are made to reflect the updated ELN 2022 diagnosis and management of AML guidelines. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com for complete trial results. | |||
