E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
delayed cerebral ischemia in severe subarachnoid hemorrhages |
ischémie cérébrale retardée
dans les hémorragies sous-arachnoïdiennes graves |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
delayed cerebral ischemia in severe subarachnoid hemorrhages |
ischémie cérébrale retardée
dans les hémorragies sous-arachnoïdiennes graves |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019587 |
E.1.2 | Term | Hemorrhage subarachnoid |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate, in comatose patients and / or sedated on D3 following a severe SAHa (WFNS IV -V), the effect of 10 days of milrinone versus placebo, in addition to the usual management, on the volume of DCI lesions measured on MRI at 1 month. |
Evaluer, chez les patients dans le coma et/ou sédaté à J3 suite à une hémorragie sous-arachnoïdienne grave par rupture d’anévrisme sécurisé, l’effet de 10 jours de traitement (à partir de J4) par milrinone versus placebo, en complément de la prise en charge
habituelle, sur le volume des lésions d’ischémie cérébrale retardée mesurées en IRM à 1 mois |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Compare the two groups in terms of:
→ Radiological parameters on MRI at 1 month:
-percentage of patients with DCI
→ Evolution in intensive care:
•Neurological complications:
-number and total duration of episodes of moderate and severe hypoxia
-number of recourse to an endovascular treatment
-intracranial hypertension in intensive care
• Number and type of non-neurological complications
• Variation in general and cerebral hemodynamics
• Number of days in intensive care
• Number of days with mechanical ventilation
→ Prognosis:
- neurological prognosis at 1 month, 3 months, 6 months and 1 year evaluated by the modified Rankin score
- Sickness Impact Profile (SIP-65) quality-of-life scale at 3 months, 6 months and 1 year.
- Mortality at 1 month, 3 months, 6 months and 1 year
- number of days of hospitalization
→ Comparison of the manual measurement method of ischemic volume on MRI at 1 month to an automated method
→ Number of adverse events
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Comparer les deux groupes en termes de:
Paramètres radiologiques sur l’IRM cérébrale à 1 mois : pourcentage de patients ayant présenté
une ICR
Evolution en réanimation :
Complications neurologiques :
- épisodes d'hypoxie cérébrale modérée et sévère
-nombre de recours à un geste endovasculaire cérébral
-survenue d’une hypertension intracrânienne en réanimation
Complications non-neurologiques
Variation de l’hémodynamique générale et cérébrale
Durée de séjour en réanimation Durée de ventilation mécanique
Pronostic :
- pronostic neurologique à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
- qualité de vie à 3 mois, 6 mois et 1 an
- survie en réanimation, à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an
-durée d’hospitalisation
Comparer la méthode de mesure manuelle du volume
ischémique en IRM à 1mois à une méthode automatisée
Description de la survenue d’évènements indésirables jusqu’à la réalisation de l’IRM à 1 mois. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- patients with severe SAHa (WFNS IV and V,) whose neurological examination is impossible because of coma or need for sedation at D3
- absence of pre-existing neurological handicap (mRS 0-2)
- major patient
- affiliation to social security or benefiting through a third person
- free patient, without tutorship or curatorship or under judicial protection
- obtaining a signed informed consent by a relative (or the person of trust) after clear and fair information about the study. |
patients présentant une HSA grave par rupture d’anévrisme intracrânien (WFNS IV et V, cf. annexe 1)
et dont l’examen neurologique est rendu impossible par un coma ou la nécessité d’une sédation à J3
- absence de handicap neurologique préexistant (mRS 0-2)
- patient majeur
- affiliation à un régime de sécurité sociale ou en bénéficiant par l’intermédiaire d’une tierce personne
- patient libre, sans tutelle ou curatelle
- obtention d’un consentement éclairé et signé par un proche (ou la personne de confiance) après
information claire et loyale sur l’étude. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- patients with non-severe SAHa (WFNS I, II and III)
- Occurrence of a documented ischemic complication during the procedure of aneurysm treatment: transient or permanent arterial occlusion, visualization of a thrombus, and dissection of an axis requiring stenting.
- heart failure requiring inotropic administration at the time of randomization
- ICHT at the time of randomisation (ICP> 25 mmHg for at least 20 min)
- known severe obstructive heart diseases
- flutter patient or atrial fibrillation
- hypotension and / or severe hypovolemia with hemodynamic instability
- septic shock
- acute / chronic renal insufficiency (Cl <50ml / min)
- major hydroelectrolytic disorders (hypokalemia <3 mmol / L)
- known hypersensitivity to milrinone or any of the excipients
- pregnancy, breastfeeding
- permanent contraindications to MRI |
- patients présentant une HSA par rupture d’anévrisme non grave (WFNS I, II et III)
- Survenue d’une complication ischémique documentée lors de la procédure de sécurisation de
l’anévrisme: occlusion artérielle transitoire ou permanente, visualisation d’un thrombus, dissection d’un
axe nécessitant stenting
- défaillance cardiaque nécessitant l’administration d’inotrope au moment de la randomisation
- HTIC au moment de la randomisation (PIC > 25 mmHg pendant au moins 20 min)
- cardiopathies et valvulopathies sévères obstructives connues
- patient en flutter ou ACFA
- hypotension et/ou hypovolémie sévère avec instabilité hémodynamique
- choc septique
- insuffisance rénale aigue/chronique (Cl < 50ml/min)
- troubles hydroélectrolytiques majeurs (hypokaliémie <3 mmol/L)
- hypersensibilité connue à la milrinone ou un des excipients
- grossesse, allaitement
-contre-indications permanentes à la réalisation d’une IRM : pacemaker, stimulateur neurosensoriel,
matériel ferromagnétique intraoculaire ou intracérébral, défibrillateur implantable, prothèse métallique,
implants cochléaires. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
volume of DCI lesions measured on MRI at 1 month |
volume des lésions d’ischémie cérébrale retardée mesuré sur une IRM 3T à 1 mois |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
→ Radiological parameters on MRI at 1 month:
-percentage of patients with DCI
→ Evolution in intensive care:
•Neurological complications:
-number and total duration of episodes of moderate and severe hypoxia
-number of recourse to an endovascular treatment
-intracranial hypertension in intensive care
• Number and type of non-neurological complications
• Variation in general and cerebral hemodynamics
• Number of days in intensive care
• Number of days with mechanical ventilation
→ Prognosis:
- neurological prognosis at 1 month, 3 months, 6 months and 1 year evaluated by the modified Rankin score
- Sickness Impact Profile (SIP-65) quality-of-life scale at 3 months, 6 months and 1 year.
- Mortality at 1 month, 3 months, 6 months and 1 year
- number of days of hospitalization
→ Comparison of the manual measurement method of ischemic volume on MRI at 1 month to an automated method
→ Number of adverse events
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Paramètres radiologiques sur l’IRM à 1 mois :
- pourcentage de patients ayant présenté une ICR
Evolution en réanimation :
Complications neurologiques :
- nombre d'épisodes de PtiO2 au-dessous du seuil ischémique en réanimation : PtiO2 <20 mmHg (hypoxie
modérée) et <15mmHg (hypoxie sévère) pendant au moins 15 minutes ;
- durée totale des épisodes de PtiO2<20mmHg (hypoxie modérée) et <15mmHg (hypoxie sévère)
- nombre de recours à un geste endovasculaire
- survenue d’une hypertension intracrânienne en réanimation : PIC > 20 mmHg pendant au moins 15 minutes.
Nombre et type de complications non-neurologiques
Variation de l’hémodynamique générale et cérébrale (FC, PAM, PIC, PPC, vélocité au Doppler
transcrânien) avec étude du débit cardiaque par échographie cardiaque transthoracique (ETT) ou étude du
contour de l’onde de pouls avec thermodilution transpulmonaire (PICCO®)
Nombre de jours en réanimation
Nombre de jours avec ventilation mécanique
Pronostic :
- pronostic neurologique à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an (score de Rankin modifié (bon pronostic : mRS 0, 1 et 2
/ mauvais pronostic : mRS 3, 4 et 5) et le Glasgow Outcome Scale (bon pronostic : GOS 4 et 5/ mauvais pronostic
: GOS 1, 2 et 3).
- échelle de qualité de vie validée après accident vasculaire cérébral (Sickness Impact Profile - SIP-65) à 3 mois,
6 mois et 1 an
- survie en réanimation à 1 mois, à 3 mois, 6 mois et 1 an
- nombre de jours d’hospitalisation
Comparaison de différentes méthodes de mesure du volume ischémique en IRM à 1mois (manuelle vs.
automatisée)
Nombre d’évènements indésirables jusqu’à la réalisation de l’IRM à 1 mois. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-1 month
-3 month
-6 month
-1 year |
-1 mois
-3mois
-6 mois
-1 an |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |