| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Myelofibrosis (PMF), Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis, or Post Essential Thrombocythemia Myelofibrosis |
| Mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis post-policitemia vera (PV), o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (TE) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A blood disorder that causes fibre in bone marrow due to producing too many mature blood cells too quickly. |
| Un trastorno sanguíneo que causa fibra en la medula ósea debido a que produce demasiadas células sanguíneas maduras demasiado rápido. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028538 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis with myelometaplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074689 |
| E.1.2 | Term | Post polycythemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074690 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of MMB versus DAN assessed by improvement in Myelofibrosis Symptom Assessment Form v4.0 (MFSAF) total symptom score (TSS) in subjects with PMF, post-PV myelofibrosis (MF), or post-ET MF who were previously treated with approved JAK inhibitor therapy |
| Determinar la eficacia de MMB frente a DAN evaluada mediante la mejora en la puntuación total de los síntomas (PTS) del formulario de evaluación de síntomas de mielofibrosis v4.0 (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) en pacientes con MFP, mielofibrosis (MF) postPV o MFpostTE que recibieron tratamiento previo con inhibidores de JAK autorizados |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the effect of MMB versus DAN on transfusion independent (TI) status at Week 24
• To compare SRR for subjects treated with MMB versus DAN
• To compare RBC transfusion requirements in subjects treated with MMB versus DAN
• To assess the duration of MFSAF TSS response
• To assess duration of TI status at Week 24
• To compare the benefit of MMB versus DAN on anemia response and transfusion requirements
• To compare change from baseline MFSAF TSS at Week 24 in subjects treated with MMB versus DAN
• To characterize the safety of MMB
• To compare the overall survival (OS) and leukemia-free survival (LFS) of subjects treated with MMB versus DAN
• To compare patient-reported fatigue and physical function for MMB versus DAN
• To compare patient-reported health status and health-related QoL for MMB versus DAN
• To assess association of MMB exposure (pharmacokinetics [PK]) with outcome |
•Comparar el efecto de MMB frente a DAN en el estado independiente de las transfusiones en la semana 24•Comparar la TRE de los sujetos tratados con MMB frente a DAN•Comparar la necesidad de transfusiones de eritrocitos de los sujetos tratados con MMB frente a DAN•Evaluar la duración de la respuesta de PTS del MFSAF•Evaluar la duración del estado IT en la semana 24•Comparar el beneficio de MMB frente a DAN en la respuesta de anemia y la necesidad de transfusiones•Comparar el cambio desde el inicio en la PTS de MFSAF en la semana 24 en los sujetos tratados con MMB frente a DAN•Caracterizar la seguridad de MMB•Comparar la supervivencia general y la supervivencia sin leucemia de los sujetos tratados con MMB frente a DAN•Comparar la fatiga notificada por el paciente y la función física con MMB frente a DAN•Comparar el estado de salud notificado por el paciente y CdV relacionada con la salud con MMB frente a DAN
•Evaluar la relación de la exposición a MMB (farmacocinética) con el resultado |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Confirmed diagnosis of PMF in accordance with the World Health Organization (WHO) 2016 criteria, or Post-PV/ET MF in accordance with the International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) criteria
3. Symptomatic, defined as a MFSAF TSS of ≥ 10 units assessed by a single MFSAF v4.0 assessment at Screening visit
4. Anemic, defined as any of the following:
− For any subject; having received a transfusion within 28 days prior to the first day of Baseline assessments (BL1), with pre-transfusion Hgb < 10 g/dL, or
− For subjects without ongoing JAK inhibitor therapy at Screening; Hgb < 10 g/dL during the Baseline Period (Days BL1 to Day BL7), or
− For subjects receiving ongoing JAK inhibitor therapy at Screening; Hgb < 10 g/dL during Screening, prior to beginning of JAK inhibitor taper
5. Previously treated, with an approved JAK inhibitor for PMF or Post-PV/ET MF for ≥ 90 days, or ≥ 28 days if JAK inhibitor therapy is complicated by RBC transfusion requirement of ≥ 4 units in 8 weeks, or Grade 3/4 AEs of thrombocytopenia, anemia, or hematoma
− Subjects who discontinued JAK inhibitor therapy prior to Screening require no additional non-treatment interval
− For subjects with ongoing JAK inhibitor therapy at Screening, JAK inhibitor therapy must be tapered over a period of at least 1 week, and a non-treatment interval begin 7 days prior to Day BL1 (the first of 7 consecutive days of baseline MFSAF assessments)
6. Baseline splenomegaly, defined as having a palpable spleen at ≥ 5 cm, below the LCM, or with volume ≥ 450 cm3 on imaging (ultrasound, MRI or CT are acceptable), assessed during Screening at any point prior to Randomization
7. High risk, intermediate-2, or intermediate-1 risk as defined by DIPSS, or DIPSS-plus
8. No allogeneic stem cell transplant planned
9. Acceptable laboratory assessments:
- ANC ≥ 0.75 x 10(9)/L
- PLT ≥ 25 x 10(9)/L
- Peripheral blast count < 10%
- AST/SGOT and ALT/SGPT ≤ 3 x ULN
- Calculated creatinine clearance ≥ 30 mL/min
- Direct bilirubin ≤ 2.0 x ULN
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2
11. Life expectancy > 24 weeks
12. Able to understand and willing to sign the ICF
13. Willing and able to complete PRO assessments using an ePRO device according to protocol
14. WOCBP, men with partners of childbearing potential, and subjects with pregnant or lactating partners must agree to follow the contraceptive requirements of the clinical trial protocol, effective from the first administration of MMB, throughout the trial and for 6 months after the last dose of MMB. |
1. Edad ≥18 años
2. Diagnóstico confirmado de MFP, de acuerdo con los criterios de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o MF post-PV/PTE de acuerdo con los criterios del Grupo de trabajo internacional de investigación y tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment, IWG-MRT)
3. Sintomáticos, definido como una PTS de MFSAF ≥10 unidades evaluada mediante una sola evaluación de MFSAF v4.0 en la visita de selección
4. Con anemia, que se define como cualquiera de los siguientes:
- Para cualquier sujeto; haber recibido una transfusión en el plazo de 28 días antes del primer día de las evaluaciones iniciales (I1), con Hgb previa a la transfusión <10 g/dl, o
- Para los pacientes sin tratamiento inhibidor de la JAK en curso en la selección; Hgb <10 g/dl durante el período inicial (día I1 a I7), o
- Para los sujetos en tratamiento en curso con inhibidores de JAK en la selección; Hgb<10 g/dl durante la selección, antes de comenzar la reducción gradual de los inhibidores de JAK
5. Tratados previamente, con un inhibidor de JAK autorizado para la MFP o la MF post-PV/TE durante ≥90 días o ≥28 días si el tratamiento con inhibidores de JAK es complicado por la necesidad de transfusión de eritrocitos de ≥4 unidades en 8 semanas o AA de grado 3/4 de trombocitopenia, anemia, o hematoma
- Los sujetos que interrumpieron el tratamiento con inhibidores de JAK antes de la selección no requieren un intervalo sin tratamiento adicional
- Para los sujetos con tratamiento con inhibidores de JAK en curso en la selección, el tratamiento con el inhibidor de JAK debe reducirse gradualmente a lo largo de un período de al menos 1 semana y se iniciará un intervalo sin tratamiento 7 días antes del día I1 (el primero de 7 días consecutivos de evaluaciones iniciales de MFSAF)
6. Esplenomegalia inicial, definida como la presencia de un bazo palpable a ≥5 cm, por debajo del MCI, o con un volumen ≥450 cm3 en la exploración por imagen (ecografía, RM o TAC son aceptables), evaluada durante la selección en cualquier momento antes de la aleatorización
7. Riesgo alto, intermedio-2 o intermedio-1 según la definición mediante DIPSS o DIPSS-plus (criterios que se indican en el Anexo 1)
8. Ningún alotrasplante de células madre previsto
9. Evaluaciones analíticas aceptables:
- RAN ≥0,75 x 109/l
- PLAQ ≥25 × 109/l
- Recuento da blastocitos periféricos <10 %
- AST/SGOT y ALT/SGPT ≤3 x LSN
- Aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min
- Bilirrubina directa ≤2,0 × LSN
10. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0, 1 o 2
11. Esperanza de vida >24 semanas
12. Capacidad para entender y voluntad de firmar el FCI
13. Disposición y capacidad para completar las evaluaciones de RNP utilizando un dispositivo de RNPe de acuerdo con el protocolo
14. Las MEF, los hombres con parejas en edad fértil y los sujetos con parejas embarazadas o en período de lactancia deben aceptar cumplir los requisitos de anticonceptivos del protocolo de ensayo clínico, con efecto desde la primera administración de MMB, a lo largo de todo el ensayo y durante 6 meses después de la última dosis de MMB |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of the following treatments within the time periods noted (criteria a-i), restricted therapies are further described in protocol section 5.3.3.
2. History of prostate cancer, with the exception of localized prostate cancer that has been treated surgically or by radiotherapy with curative intent and presumed cured
3. Prostate specific antigen (PSA) > 4 ng/mL
4. Unsuitable for spleen volume measurements due to prior splenectomy or unwilling or unable to undergo an MRI or CT scan for spleen volume measurement per protocol requirements in Section 8.3
5. Any of the following (criteria a-k):
a. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to: active uncontrolled infection (subjects receiving outpatient antibacterial and/or antiviral treatments for infection that is under control or as infection prophylaxis may be included in the trial)
b. Significant active or chronic bleeding event ≥ Grade 2 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, within 4 weeks prior to Randomization
c. Unstable angina pectoris within 6 months prior to Randomization
d. Symptomatic congestive heart failure within 6 months prior to Randomization
e. Uncontrolled cardiac arrhythmia within 6 months prior to Randomization
f. QTcF interval > 500 msec, unless attributed to bundle branch block
g. Current progressive thrombosis despite treatment
h. History of porphyria
i. Child-Pugh score ≥ 10
j. Psychiatric illness, social situation, or any other condition that would limit compliance with trial requirements or may interfere with the interpretation of study results, as judged by investigator or sponsor
k. Inability or unwillingness to comply with the protocol restrictions on MF therapy and other medications prior to and during study treatment
6. Subjects with a prior or concurrent malignancy, whose natural history or treatment has a significant potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen
7. Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding
8. Known positive status for HIV
9. Chronic active or acute viral hepatitis A, B, or C infection, or hepatitis B or C carrier (testing required for hepatitis B and C)
10. Unresolved non-hematologic toxicities from prior therapies that are > Grade 1 per CTCAE v5.0
11. Presence of peripheral neuropathy ≥ Grade 2 per CTCAE v5.0
12. Women who are already pregnant or lactating
13. Known intolerance or hypersensitivity to MMB or DAN, their metabolites, or formulation excipients.
14. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. Note: DAN capsules contain lactose, further details are provided in protocol section 1.6.3. |
1. Uso de los siguientes tratamientos en los períodos de tiempo indicados (criterios a i); los tratamientos restringidos se describen con más detalle en la Sección del protocolo 5.3.3.
2. Antecedentes de cáncer de próstata, con la excepción del cáncer de próstata localizado que se ha tratado quirúrgicamente o con radioterapia con intención curativa y presuntamente curado
3. Antígeno prostático específico (PSA) >4 ng/ml
4. No apto para mediciones del volumen del bazo debido a esplenectomía previa o no estar dispuesto o no poder someterse a una exploración por TAC o RM para la medición del volumen del bazo de acuerdo con los requisitos del protocolo de la Sección 8.3
5. Cualquiera de los siguientes criterios a-k:
a. Enfermedad intercurrente no controlada, entre otras, infección activa no controlada (los sujetos que reciben de manera ambulatoria fármacos antibacterianos y/o tratamientos antivirales para una infección que está bajo control o como profilaxis de infecciones se pueden incluir en el ensayo)
b. Acontecimiento hemorrágico significativo activo o crónico de grado ≥2 según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v 5.0, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización
c. Angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores a la aleatorización
d. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
e. Arritmia cardíaca no controlada en los 6 meses anteriores a la aleatorización
f. Intervalo QTcF>500 ms, salvo que sea atribuible a un bloqueo de rama
g. Trombosis progresiva actual a pesar del tratamiento
h. Antecedentes de porfiria
i. Puntuación de Child-Pugh ≥10
k. Incapacidad o falta de voluntad de cumplir las restricciones del protocolo relativas al tratamiento de la MF y otros medicamentos antes y durante el tratamiento del estudio
6. Sujetos con una neoplasia maligna anterior o concurrente, cuya evolución natural o tratamiento tiene un gran potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del tratamiento en investigación
7. Anemia conocida clínicamente significativa debida a deficiencia de hierro, vitamina B12 o folato, o anemia hemolítica autoinmune o hereditaria, o hemorragia gastrointestinal
8. Resultado positivo conocido de VIH
9. Hepatitis vírica A, B, o C crónica activa o aguda o portador de hepatitis B o C (se requieren pruebas de hepatitis B y C)
10. Toxicidades no hematológicas no resueltas derivadas de tratamientos anteriores que sean de grado >1 según los CTCAE, v 5.0
11. Presencia de neuropatía periférica de grado ≥2 según CTCAE, versión 5.0.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
13. Intolerancia o hipersensibilidad conocidas a MMB o DAN, sus metabolitos o los excipientes de las formulaciones.
14. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. Nota: Las cápsulas de DAN contienen lactosa, se proporcionan más detalles en la Sección 1.6.3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The MFSAF TSS response rate at Week 24. TSS response rate is defined as the proportion of subjects who achieve a ≥ 50% reduction in TSS over the 28 days immediately prior to the end of Week 24 compared to baseline. |
| La tasa de respuesta de la PTS del MFSAF en la semana 24. La tasa de respuesta de la PTS se define como la proporción de sujetos que logran una reducción ≥50 % en la PTS en los 28 días inmediatamente anteriores del final de la semana 24 en comparación con el inicio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TSS response at Week 24 is the primary endpoint. The MFSAF TSS response rate at Week 24 is defined as the proportion of subjects who achieve a ≥ 50% reduction compared with the TSS at baseline. |
| La tasa de respuesta de la PTS en la semana 24 es el criterio de valoración principal. La tasa de respuesta de la PTS del MFSAF en la semana 24 está definida como la proporción de sujetos que logran una reducción ≥50 % en comparación con la PTS al inicio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with TI status at the end of Week 24; defined as not requiring RBC transfusion (except in the case of clinically overt bleeding) for ≥ 12 weeks immediately prior to the end of Week 24, with Hgb level ≥ 8 g/dL. Assessed in all subjects
• SRR; defined as the proportion of subjects who have splenic response (reduction in spleen volume of ≥ 35% from baseline) at the end of Week 24
• Other secondary endpoints include: measures of anemia benefit and duration of response, mean change from baseline MFSAF TSS, safety assessments, survival analyses, change from baseline in PROs, and plasma concentration of MMB. |
• Proporción de pacientes con estado IT al final de la semana 24; definido como sin necesidad de transfusiones de eritrocitos (excepto en el caso de hemorragia clínicamente manifiesta) durante ≥12 semanas inmediatamente antes del final de la semana 24, con un nivel de Hb ≥8 g/dl. TRE evaluada en todos los sujetos;
• PTS: definida como la proporción de sujetos que presentan respuesta esplénica (reducción en el volumen del bazo ≥35 % desde el inicio) al final de la semana 24
• Otros criterios de valoración secundarios son: medidas del beneficio en la anemia y duración de la respuesta, media del cambio desde el inicio en la PTS del MFSAF, evaluaciones de la seguridad, análisis de la supervivencia, cambio desde el inicio en los RNP y concentración plasmática de MMB. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The proportion of subjects who have TI status in the terminal 12 weeks of the 24-week Randomized Treatment Period, will be assessed in all subjects. Analysis of TI status will be performed on the ITT analysis set using a CMH test, stratified by baseline MFSAF TSS, baseline spleen length, and baseline RBC units transfused. |
| Se evaluará para todos los sujetos la proporción de sujetos que tienen un estado IT en las 12 semanas finales del período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas. El análisis del estado IT se realizará en el conjunto de análisis ITT utilizando una prueba de CMH, estratificada por puntuación PTS del MFSAF inicial, longitud inicial del bazo y unidades de eritrocitos transfundidas al inicio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Blood samples will be collected for assessments including mutational analysis via next generation sequencing (NGS) |
| Se recogerán muestras de sangre para las evaluaciones, incluidas el análisis de mutaciones mediante secuenciación de última generación (SUG). |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the date when the last subject has completed the Safety Follow-Up visit or Survival Follow-Up assessment (whichever is later). |
| El fin de ensayo está definido como la fecha cuando el ultimo paciente haya completado la visita de seguimiento de seguridad o la visita de seguimiento de supervivencia (lo que ocurra posterior) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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