| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Myelofibrosis (PMF), Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis, or Post Essential Thrombocythemia Myelofibrosis |
| mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A blood disorder that causes fibre in bone marrow due to producing too many mature blood cells too quickly. |
| Un disturbo del sangue che causa fibre nel midollo osseo a causa della produzione di troppe cellule mature del sangue troppo rapidamente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028538 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis with myelometaplasia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074689 |
| E.1.2 | Term | Post polycythemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074690 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074691 |
| E.1.2 | Term | Post polycythaemia vera myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074692 |
| E.1.2 | Term | Post essential thrombocythaemia myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077161 |
| E.1.2 | Term | Primary myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of MMB versus DAN assessed by improvement in Myelofibrosis Symptom Assessment Form v4.0 (MFSAF) total symptom score (TSS) in subjects with PMF, post-PV myelofibrosis (MF), or post-ET MF who were previously treated with approved JAK inhibitor therapy |
| Determinare l’efficacia di MMB rispetto a DAN valutata tramite il miglioramento nel punteggio totale dei sintomi (TSS) del Modulo per la valutazione dei sintomi di mielofibrosi (MFSAF) v4.0 in soggetti con mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi (MF) post-PV o MF post-trombocitemia essenziale (ET) precedentemente trattati con una terapia approvata con inibitori di JAK |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the effect of MMB versus DAN on transfusion independent (TI) status at Week 24
• To compare the splenic response rate (SRR) for subjects treated with MMB versus DAN
•To compare change from baseline in Myelofibrosis Symptom Assessment Form v4.0 (MFSAF) total symptom score (TSS) for subjects treated with MMB versus DAN
• To compare RBC transfusion requirements in subjects treated with MMB versus DAN
• To assess the duration of MFSAF TSS response
• To assess duration of TI status at Week 24
• To compare the benefit of MMB versus DAN on anemia response and transfusion requirements
• To characterize the safety of MMB
• To compare the overall survival (OS) and leukemia-free survival (LFS) of subjects treated with MMB versus DAN
• To compare patient-reported fatigue and physical function for MMB versus DAN
• To compare patient-reported health status and health-related QoL for MMB versus DAN
• To assess association of MMB exposure (pharmacokinetics [PK]) with outcome |
• Confrontare l’effetto di MMB rispetto a DAN sullo stato di indipendenza da trasfusioni (TI) alla Settimana 24
• Confrontare la riduzione di risposta splenica (SRR) in soggetti trattati con MMB rispetto a DAN
• Confront.var.rispetto al basale nel punteg.TSS del Mod.per la valutazione dei sintomi di mielofibrosi (MFSAF) v4.0 per soggetti trattati con MMB risp.a DAN
• Confrontare la necessità di trasfusioni di eritrociti (GR) in soggetti trattati con MMB rispetto a DAN
• Valutare la durata della risposta del TSS dell’MFSAF
• Valutare la durata dello stato di TI alla Settimana 24
• Confrontare i benefici di MMB rispetto a DAN sulla risposta dell’anemia e sulla necessità di trasfusioni
• Caratterizzare la sicurezza di MMB
• Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da leucemia (LFS) dei soggetti trattati con MMB rispetto a DAN
• Confrontare il livello di affaticamento e di funzione fisica riferito dal paziente per MMB rispetto a DAN
(continua nel protocollo) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years
2. Confirmed diagnosis of PMF in accordance with the World Health Organization (WHO) 2016 criteria, or Post-PV/ET MF in accordance with the International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) criteria
3. Symptomatic, defined as a MFSAF TSS of = 10 units assessed by a single MFSAF v4.0 assessment during Screening prior to Day BL1
4. Anemic, defined as any of the following:
- For any subject; having received a transfusion within 28 days prior to the first day of Baseline assessments (BL1), with pre-transfusion Hgb < 10 g/dL, (if a subject receives a transfusion after Day BL1, but prior to Randomization, this pre-transfusion hemoglobin will be used foreligibility) or
- For subjects without ongoing JAK inhibitor therapy at Screening; Hgb < 10 g/dL during the Baseline Period (Days BL1 to Day BL7), or
- For subjects receiving ongoing JAK inhibitor therapy at Screening; Hgb < 10 g/dL during Screening, prior to the last day of Baseline assessments (Day BL7)
5. Previously treated, with an approved JAK inhibitor for PMF or Post-PV/ET MF for > = 90 days, or > = 28 days if JAK inhibitor therapy is complicated by RBC transfusion requirement of = 4 units in 8 weeks, or Grade 3/4 AEs of thrombocytopenia, anemia, or hematoma
- Subjects who discontinued JAK inhibitor therapy prior to Screening require no additional non-treatment interval
- For subjects with ongoing JAK inhibitor therapy at Screening, JAK inhibitor therapy must be tapered over a period of at least 1 week. Subjects receiving a low dose of JAK inhibitor, eg, 5 mg QD of RUX, may have a reduced taper period, or no taper, with the sponsor's approval. A non-treatment interval begin >=7 days prior to Day BL1 (the first of 7 consecutive days of baseline MFSAF assessments)
6. Baseline splenomegaly, defined as having a palpable spleen at = 5 cm, below the LCM, or with volume = 450 cm3 on imaging (ultrasound, MRI or CT are acceptable), assessed during Screening at any point prior to Randomization
7. High risk, intermediate-2, or intermediate-1 risk as defined by DIPSS, or DIPSS-plus
8. No allogeneic stem cell transplant planned
9. Acceptable laboratory assessments:
- ANC = 0.75 x 10(9)/L
- PLT = 25 x 10(9)/L (without requirement for platelet transfusion)
- Peripheral blast count < 10%
- AST/SGOT and ALT/SGPT = 3 x ULN
- Calculated creatinine clearance = 30 mL/min
- Direct bilirubin = 2.0 x ULN
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2
11. Life expectancy > 24 weeks
12. Able to understand and willing to sign the ICF
13. Willing and able to complete PRO assessments using an ePRO device according to protocol
14. WOCBP, men with partners of childbearing potential, and subjects with pregnant or lactating partners must agree to follow the contraceptive requirements of the clinical trial protocol, effective from the first administration of MMB, throughout the trial and for 6 months after the last dose of MMB. |
Criteri di inclusione
1. Età =18 anni
2. Diagnosi confermata di PMF in conformità ai criteri 2016 dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o MF post-PV/TE in conformità ai criteri del International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT)
3. Sintomatici, definiti come TSS dell’MFSAF =10 unità valutato mediante una singola valutazione MFSAF v4.0 durante lo screening prima del Giorno BL1
4. Anemici, definiti come aventi una qualsiasi delle seguenti situazioni:
- Per qualsiasi soggetto: avere ricevuto una trasfusione nei 28 giorni precedenti il primo giorno delle Valutazioni al basale (BL1), con Hgb pre-trasfusione <10 g/dl (se un soggetto riceve una trasfusione dopo il Giorno BL1, ma prima della randomizzazione, tale emoglobina pre-trasfusione sarà usata ai fini dell’idoneità) oppure
- Per i soggetti senza terapia con un inibitore di JAK in corso alla visita di screening: Hgb <10 g/dl durante il periodo basale (Giorni da BL1 al Giorno BL7); oppure
- Per i soggetti attualmente in terapia con un inibitore di JAK allo screening: Hgb <10 g/dl durante lo screening, prima dell’ultimo giorno delle valutazioni basali (Giorno BL7)
5. Pazienti precedentemente trattati, con un inibitore di JAK approvato per PMF o MF Post-PV/TE per > =90 giorni o > =28 giorni se la terapia con un inibitore di JAK è complicata dalla necessità di trasfusioni di GR =4 unità in 8 settimane o EA di grado 3/4 di trombocitopenia, anemia o ematoma
- I soggetti che hanno interrotto la terapia con un inibitore di JAK prima dello screening non richiedono ulteriore intervallo senza trattamento
- Per i soggetti attualmente in terapia con un inibitore di JAK alla visita di screening, la terapia con un inibitore di JAK deve essere ridotta gradualmente nell’arco di un periodo di almeno 1 settimana. I soggetti che ricevono una bassa dose di inibitore di JAK, per es. 5 mg QD di RUX, possono essere sottoposti a un periodo di riduzione graduale della dose più breve, o senza riduzione della dose, previa approvazione da parte dello sponsor. Un intervallo senza trattamento iniziato >= 7 giorni prima del Giorno BL1 (il primo dei 7 giorni consecutivi di Valutazioni MFSAF al basale)
6. Splenomegalia al basale, definita come presenza di una milza palpabile a =5 cm sotto la LCM o con un volume =450 cm3 all’esame di diagnostica per immagini (ecografia, TC o RM sono accettabili), valutata durante lo screening in qualsiasi momento precedente alla randomizzazione
7. Alto rischio, rischio intermedio 2 o intermedio 1, come definito secondo i criteri DIPSS o DIPSS-plus
8. Nessun trapianto di cellule staminali allogeniche programmato
9. Valutazioni di laboratorio accettabili:
- ANC =0,75 × 109/l
- PLT =25 × 109/l (senza necessità di una trasfusione di piastrine)
- Conta dei blasti periferici <10%
- AST/SGOT e ALT/SGPT =3 volte il limite superiore di normalità (ULN)
- Clearance della creatinina calcolata =30 ml/min
- Bilirubina diretta =2,0 × ULN
10. Lo stato di Performance secondo il Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) pari a 0, 1 o 2
11. Aspettativa di vita >24 settimane
12. In grado di comprendere e disponibile a firmare il modulo di consenso informato
13. Soggetto disponibile e in grado di completare le valutazioni PRO utilizzando un dispositivo ePRO conformemente al protocollo
14. Le donne WOCBP, gli uomini con compagna in età fertile e i soggetti con compagna in gravidanza o che allatta al seno devono accettare di attenersi ai requisiti contraccettivi del protocollo della sperimentazione clinica, in vigore a partire dalla prima somministrazione di MMB, per l’intera durata della sperimentazione e per 6 mesi successivi all’ultima dose di MMB. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of the following treatments within the time periods noted (criteria a-i), restricted therapies are further described in protocol section 5.3.3.
2. History of prostate cancer, with the exception of localized prostate cancer that has been treated surgically or by radiotherapy with curative intent and presumed cured
3. Prostate specific antigen (PSA) > 4 ng/mL
4. Unsuitable for spleen volume measurements due to prior splenectomy or unwilling or unable to undergo an MRI or CT scan for spleen volume measurement per protocol requirements in Section 8.3
5. Any of the following (criteria a-k):
a. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to: active uncontrolled infection (subjects receiving outpatient antibacterial and/or antiviral treatments for infection that is under control or as infection prophylaxis may be included in the trial)
b. Significant active or chronic bleeding event = Grade 2 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, within 4 weeks prior to Randomization
c. Unstable angina pectoris within 6 months prior to Randomization
d. Symptomatic congestive heart failure within 6 months prior to Randomization
e. Uncontrolled cardiac arrhythmia within 6 months prior to Randomization
f. QTcF interval > 500 msec, unless attributed to bundle branch block
g. Current progressive thrombosis despite treatment
h. History of porphyria
i. Child-Pugh score = 10
j. Psychiatric illness, social situation, or any other condition that would limit compliance with trial requirements or may interfere with the interpretation of study results, as judged by investigator or sponsor
k. Inability or unwillingness to comply with the protocol restrictions on MF therapy and other medications prior to and during study treatment
6. Subjects with a prior or concurrent malignancy, whose natural history or treatment has a significant potential to interfere with the safety or efficacy assessment of the investigational regimen
7. Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding or thalassemia
8. Known positive status for HIV
9. Chronic active or acute viral hepatitis A, B, or C infection, or hepatitis B or C carrier (testing required for hepatitis B and C)
10. Unresolved non-hematologic toxicities from prior therapies that are > Grade 1 per CTCAE v5.0
11. Presence of peripheral neuropathy = Grade 2 per CTCAE v5.0
12. Women who are already pregnant or lactating
13. Known intolerance or hypersensitivity to MMB or DAN, their metabolites, or formulation excipients.
14. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. Note: DAN capsules contain lactose, further details are provided in protocol section 1.6.3. |
1. Utilizzo dei seguenti trattamenti entro i periodi di tempo specificati (criteri a-i); le terapie proibite sono ulteriormente descritte nella Sezione 5.3.3.
2. Anamnesi di carcinoma prostatico, a eccezione di carcinoma prostatico localizzato che sia stato trattato chirurgicamente o mediante radioterapia con intento curativo e presumibilmente curato
3. Antigene prostatico specifico (PSA) >4 ng/ml
4. Mancata idoneità alle misurazioni del volume della milza a causa di una precedente splenectomia o non disposti o non in grado di sottoporsi a una RM o TC per la misurazione del volume della milza in base ai requisiti del protocollo nella Sezione 8.3.
5. Uno qualsiasi dei seguenti (criteri a-k):
a. Malattia intercorrente non controllata, comprese, ma non limitatamente a: infezione attiva non controllata (soggetti che ricevevano antibatterici in regime ambulatoriale e/o trattamenti antivirali per infezione controllata o come profilassi per l’infezione, potranno essere inclusi nella sperimentazione)
b. Significativo episodio emorragico attivo o cronico di grado =2 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) v5.0, entro 4 settimane precedenti alla randomizzazione
c. Angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione
d. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione
e. Aritmia cardiaca non controllata nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione
f. Intervallo QTcF >500 ms, a meno che non sia attribuito al blocco di branca
g. Attuale trombosi progressiva, nonostante il trattamento
h. Anamnesi di porfiria
i. Punteggio di Child-Pugh =10
j. Malattia psichiatrica, condizione sociale, o qualsiasi altra condizione che limiterebbe la conformità con i requisiti della sperimentazione o può interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore o dello Sponsor
k. Incapacità o mancata volontà di attenersi alle restrizioni del protocollo sulla terapia MF e su altri farmaci prima e durante il trattamento dello studio
6. Soggetti con un tumore maligno concomitante o precedente, la cui anamnesi naturale o il trattamento abbia significativo potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell’efficacia del regime sperimentale
7. Nota anemia clinicamente significativa dovuta a ferro, vitamina B12, o carenze di folati, o anemia emolitica autoimmune o ereditaria, o sanguinamento gastrointestinale o talassemia
8. Nota positività all’infezione da HIV
9. Infezione cronica attiva o acuta virale da epatite A, B, C, o portatore di epatite B o C (test richiesti per epatite B e C)
10. Tossicità non-ematologiche irrisolte da precedenti terapie di grado >1 secondo CTCAE v5.0
11. Presenza di neuropatia periferica di grado =2 secondo CTCAE v5.0
12. Donne già in gravidanza o che allattano al seno.
13. Nota intolleranza o ipersensibilità a MMB o DAN, ai rispettivi metaboliti o agli eccipienti della formulazione.
14. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. Nota: Le capsule di DAN contengono lattosio, ulteriori dettagli sono indicati nella Sezione 1.6.3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The MFSAF TSS response rate at Week 24. TSS response rate is defined as the proportion of subjects who achieve a = 50% reduction in TSS over the 28 days immediately prior to the end of Week 24 compared to baseline. |
| Il tasso di risposta del TSS dell’MFSAF alla Settimana 24. Il tasso di risposta del TSS è definito come la percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =50% nel TSS nel corso dei 28 giorni immediatamente precedenti alla fine della Settimana 24 rispetto al basale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| TSS response at Week 24 is the primary endpoint. The MFSAF TSS response rate at Week 24 is defined as the proportion of subjects who achieve a = 50% reduction compared with the TSS at baseline. |
| Il tasso di risposta del TSS alla Settimana 24 è l'endpoint primario. Il tasso di risposta del TSS dell’MFSAF alla Settimana 24 è definito come la percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =50% rispetto al TSS basale. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects with TI status at the end of Week 24; defined as not requiring RBC transfusion (except in the case of clinically overt bleeding) for >= 12 weeks, with all Hgb levels during the >= 12-week interval of >= 8 g/dL (again, except in the case of clinically overt bleeding)
• SRR; defined as the proportion of subjects who have splenic response (reduction in spleen volume of = 35% from baseline) at the end of Week 24
• Mean change from baseline to the end of Week 24 in MFSAF TSS will be
• Other secondary endpoints include: measures of anemia benefit and duration of response, mean change from baseline MFSAF TSS, safety assessments, survival analyses, change from baseline in PROs, and plasma concentration of MMB. |
• Percentuale di soggetti con stato di TI al termine della Settimana 24; definiti come soggetti che non necessitano di trasfusioni di GR (tranne nel caso di emorragia clinicamente evidente) per >=12 settimane, con tutti i livelli di Hgb =8 g/dl durante l’intervallo di =12 settimane pari a =8 g/dl (anche in questo caso, eccetto in caso di emorragia clinicamente evidente)
• SRR; definito come la percentuale di soggetti che presentano risposta splenica (riduzione del volume della milza =35% rispetto al basale) al termine della Settimana 24
• La variazione media dal basale alla fine della Settimana 24 nel TSS dell’MFSAF sarà analizzata usando un modello misto per misure ripetute (MMRM), usando tutti i dati TSS disponibili
• Altri endpoint secondari includono: misurazioni del beneficio sull’anemia e della durata della risposta, della variazione media dal basale del TSS dell’MFSAF, valutazioni di sicurezza, analisi della sopravvivenza, della variazione dal basale nei PRO e nella concentrazione plasmatica di MMB. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The proportion of subjects who have TI status in the terminal 12 weeks of the 24-week Randomized Treatment Period, will be assessed in all subjects. Analysis of TI status will be performed on the ITT analysis set using a CMH test, stratified by baseline MFSAF TSS, baseline spleen length, and baseline RBC units transfused. |
| La percentuale di soggetti che hanno lo stato di TI nelle 12 settimane terminali del periodo di trattamento randomizzato di 24 settimane, sarà valutata in tutti i soggetti. L'analisi dello stato TI verrà eseguita sul set di analisi ITT usando un test CMH, stratificato per TSS MFSAF al basale, per lunghezza della milza al basale e per unità RBC trasfuse al basale. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Blood samples will be collected for assessments including mutational analysis via next generation sequencing (NGS) |
| Verranno raccolti campioni di sangue per valutazioni, compresa l'analisi mutazionale tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 125 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is defined as the date when the last subject has completed the Safety Follow-Up visit or Survival Follow-Up assessment (whichever is later). |
| La fine del periodo di prova è definita come la data in cui l'ultimo soggetto ha completato la visita di follow-up di sicurezza o la valutazione di follow-up di sopravvivenza (a seconda di quale sia l'ultima). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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