| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Synovial Sarcoma
Myxoid/Round Cell Liposarcoma |
con sarcoma sinovial avanzado
liposarcoma mixoide/de células redondas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the soft tissue located close to joints.
Cancer of fat cells in soft tissue. |
Cáncer del tejido blando localizado cerca de las articulaciones.
Cáncer de células grasas en tejidos blandos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042863 |
| E.1.2 | Term | Synovial sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073137 |
| E.1.2 | Term | Myxoid liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073139 |
| E.1.2 | Term | Round cell liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS |
| Evaluar la eficacia de los linfocitos T autólogos modificados genéticamente (ADP-A2M4) en pacientes HLA-A*02 positivos con sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCLS) avanzados que expresen MAGE-A4 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS
- To evaluate the efficacy of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS
- Development and validation of an in vitro diagnostic (IVD) assay for the screening of tumor antigen expression for regulatory approval
- Characterize the in vivo cellular pharmacokinetics (PK) profile of ADP-A2M4 cells |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de los linfocitos T autólogos modificados genéticamente (ADP-A2M4) en pacientes HLA-A*02 positivos con sarcoma sinovial o MRCLS avanzados que expresen MAGE-A4
- Evaluar la eficacia de los linfocitos T autólogos modificados genéticamente (ADP-A2M4) en pacientes HLA-A*02 positivos con sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCLS) avanzados que expresen MAGE-A4
- Desarrollo y validación de una prueba de diagnóstico in vitro (IVD) para la detección de la expresión del antígeno tumoral, con el fin de obtener la aprobación reguladora
-Caracterización del perfil farmacocinético (FC) celular in vivo de las células ADP-A2M4 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or legally authorized representative) voluntarily agrees to participate by giving written Informed Consent (and Assent as applicable) in accordance with ICH GCP guidelines and applicable local regulations.
2. Subject agrees to abide by all protocol required procedures including study related assessments, and management by the treating institution for the duration of the study including long term follow-up.
3. Age ≥16 and ≤75 years at the time the Pre-screening Informed Consent/Assent is signed.
4. Diagnosis of advanced (metastatic or inoperable) synovial sarcoma or myxoid liposarcoma / myxoid round cell liposarcoma confirmed cytogenetics. Inoperable refers to a tumor lesion in which clear surgical excision margins cannot be obtained without leading to significant functional compromise.
a. For Synovial Sarcoma: confirmation by the presence of a translocation between SYT on the X chromosome and SSX1, SSX2 or, SSX4 on chromosome 18 (may be presented in the pathology report as t (X; 18)).
b. For MRCLS: confirmation by the presence of the reciprocal chromosomal translocation t(12;16)(q13;p11) or t(12; 22) (q13;q12)
5. Must have previously received either an anthracycline or ifosfamide containing regimen. Subjects who are intolerant to both anthracycline and ifosfamide must have previously received at least one systemic therapy.
6. Measurable disease according to RECIST v1.1.
7. HLA-A*02 positive via Adaptimmune designated central laboratory testing.
8. Tumor (either an archival specimen or a fresh biopsy) shows MAGE-A4 expression of ≥2+ staining in ≥30% of the cells by immunohistochemistry. All samples must have been pathologically reviewed by an Adaptimmune designated central laboratory confirming expression.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
10. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥40%.
11. Fit for leukapheresis and adequate venous access can be established for the cell collection.
12. Female subjects of childbearing potential (FCBP) must have a negative urine or serum pregnancy test AND must agree to use an effective method of contraception starting at the first dose of chemotherapy and continuing for at least 12 months, or 4 months after the gene modified cells are no longer detected in the blood, whichever is longer.
− OR Male subjects must be surgically sterile or agree to use a double barrier contraception method or abstain from heterosexual activity with a FCBP starting at the first dose of chemotherapy and continuing for 4 months thereafter (or longer if indicated in the country specific monograph/label for cyclophosphamide).
13. Must have adequate organ function as indicated by the laboratory values in the table (refer to protocol) |
1. Paciente que acepte voluntariamente (él mismo o a través de su representante legal) participar, para lo cual otorgará su consentimiento informado por escrito (o su asentimiento, según proceda) de conformidad con las normas de BPC del ICH y con la normativa local aplicable.
2. Paciente que acepte (él mismo o a través de su representante legal) cumplir con todos los procedimientos requeridos por el protocolo, incluidas las evaluaciones y tratamientos relacionados con el estudio en el centro de tratamiento mientras dure el estudio, incluido el seguimiento a largo plazo.
3. Edad ≥ 16 y <75 años en el momento de la firma del asentimiento/ consentimiento informado para la preselección.
4. Diagnóstico de sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/liposarcoma mixoide de células redondas avanzados (metastásicos o inoperables), confirmados mediante citogenética. El término «inoperable» se refiere a una lesión tumoral en la que no se puedan obtener unos márgenes claros para la escisión quirúrgica sin causar un daño funcional significativo.
a. En el caso del sarcoma sinovial: confirmación por la presencia de una traslocación entre SYT en el cromosoma X y SSX1, SSX2 o SSX4 en el cromosoma 18 (se puede presentar en el informe patológico como t [X; 18]).
b. En el caso del MRCLS: confirmación por la presencia de traslocación cromosómica recíproca t(12;16)(q13;p11) o t(12; 22) (q13;q12)
5. El paciente debe haber recibido previamente tratamiento con una antraciclina o con ifosfamida. Los pacientes que sean intolerantes tanto a la antraciclina como a la ifosfamida deben haber recibido previamente al menos un tratamiento sistémico.
6. Enfermedad mensurable de acuerdo los criterios RECIST v1.1.
7. HLA-A*02 positivo mediante prueba en laboratorio central designado por Adaptimmune.
8. Tumor (como muestra de archivo o biopsia en fresco) que muestre expresión de MAGE-A4 ≥ 2+ tinciones en ≥ 30 % de las células mediante inmunohistoquímica. Todas las muestras deben someterse a un análisis patológico en un laboratorio central designado por Adaptimmune que confirme la expresión.
9. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 %.
11. Pacientes que puedan someterse a leucocitaféresis y en los que pueda establecerse una vía de acceso venoso adecuada para la obtención de las células.
12. Las pacientes que sean potencialmente fértiles deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o en suero Y ADEMÁS deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el momento de la primera dosis de quimioterapia y durante como mínimo 12 meses, o 4 meses después de que hayan dejado de detectarse células modificadas genéticamente en la sangre, lo que suceda más tarde.
− O BIEN los pacientes varones deben ser quirúrgicamente estériles o comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de doble barrera, o bien abstenerse de mantener relaciones heterosexuales con mujeres potencialmente fértiles desde que reciban la primera dosis de quimioterapia y durante los 4 meses siguientes (o durante más tiempo si así se indica en la ficha técnica de la ciclofosfamida específica para el país).
13. Los pacientes deben presentar una función orgánica adecuada, lo que se determinará mediante los valores analíticos de la tabla (referirse al protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following HLA-A genotypes via Adaptimmune designated central laboratory testing:
• HLA-A*02:05 in either allele; HLA-A*02 alleles having the same protein sequence as HLA-A*02:05 in the antigen binding domains will also be excluded;
• HLA-A*02:07 (and alleles having the same protein sequence in the antigen binding domains as A*02:07) or any A*02 null allele (designated with an “N” suffix, e.g. A*02:32N) as the sole HLA A*02 allele (e.g. a subject with HLA alleles A*02:04 and A*02:07 is eligible).
2. Received or plans to receive therapy/treatment prior to leukaphereseis or lymphodepleting chemotherapy (refer to table in the protocol)
3. Toxicity from previous anti-cancer therapy must have recovered to ≤ Grade 1 prior to enrollment (except for non-clinically significant toxicities, e.g., alopecia, vitiligo). Subjects with Grade 2 toxicities that are deemed stable or irreversible (e.g. peripheral neuropathy) can be enrolled.
4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to fludarabine, cyclophosphamide or other agents used in the study.
5. History of autoimmune or immune mediated disease. Subjects with hypothyroidism, diabetes, adrenal insufficiency or pituitary insufficiency that are stable on replacement therapy are eligible. Subjects with disorders such as asthma, psoriasis or atopic dermatitis that are well controlled without requiring systemic immunosuppression are also eligible.
6. Leptomeningeal disease, carcinomatous meningitis or symptomatic CNS metastases. Subjects with a prior history of symptomatic CNS metastases must have received treatment (i.e., stereotactic radiosurgery (SRS), whole brain radiation (WBRT) or surgery) and be neurologically stable for at least 1 month, not requiring anti-seizure medications and off of steroids for at least 14 days prior to leukapheresis and lymphodepletion. Antiseizure prophylaxis is permitted. Subjects who have asymptomatic CNS metastases without associated edema, shift, requirement for steroids or anti-seizure medications for the treatment of seizures are eligible.
7. Any other prior malignancy that is not in complete remission. Resectable squamous or basal cell carcinoma of the skin is acceptable. Prior malignancies that have been surgically resected and show no evidence of disease are acceptable.
8. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
• Ongoing or active infection;
• Clinically significant cardiac disease defined by congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) Class 3 or Class 4;
• Uncontrolled clinically significant arrhythmia;
• Acute Coronary Syndrome (ACS) (angina or MI) in last 6 months;
• Interstitial lung disease (subjects with existing pneumonitis as a result of radiation are not excluded, however, subjects must not be oxygen dependent);
• Congenital or family history of long QT syndrome;
• Current uncontrolled hypertension despite optimal medical therapy;
• History of stroke or central nervous system bleeding; transient ischemic attack (TIA) or reversible ischemic neurologic deficit (RIND) in last 6 months
9. Active infection with HIV, HBV, HCV or HTLV as defined below:
• Positive serology for HIV;
• Active hepatitis B infection as demonstrated by test for hepatitis B surface antigen. Subjects who are hepatitis B surface antigen negative but are hepatitis B core antibody positive must have undetectable hepatitis B DNA and receive prophylaxis against viral reactivation. Prophylaxis should be initiated prior to lymphodepleting therapy and continued for 6 months;
• Active hepatitis C infection as demonstrated by hepatitis C RNA test. Subjects who are HCV antibody positive will be screened for HCV RNA by any RT PCR or bDNA assay. If HCV antibody is positive, eligibility will be determined based on a negative screening RNA value;
• Positive serology for HTLV 1 or 2;
• Re-screening for infectious disease markers is not required at baseline (prior to lymphodepletion) unless > 6 months has elapsed.
10. Pregnant or breastfeeding.
11. In the opinion of the Investigator, the subject is unlikely to fully comply with protocol requirements. |
1. Cualquiera de los siguientes genotipos HLA-A mediante prueba en el laboratorio central designado por Adaptimmune.
a)HLA-A*02:05 en cualquier alelo; también se excluirán los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia proteica que HLA-A*02:05 en los dominios de fijación antigénica. b)HLA-A*02:07 (y alelos que tengan la misma secuencia proteica en los dominios de fijación antigénica que A*02:07) o cualquier alelo A*02 nulo (designado mediante un sufijo «N», por ejemplo, A*02:32N) como el único alelo HLA-A*02 (p. ej., un paciente con los alelos A*02:04 y A*02:07 será elegible).
2. Pacientes que hayan recibido o que tengan previsto recibir las siguientes terapias/tratamientos antes de la leucocitaféresis o la quimioterapia productora de linfopenia (referirse al protocolo)
3.Las reacciones adversas de cualquier otro tratamiento antineoplásico anterior se deben haber reducido hasta ≤ grado 1 antes de la inclusión (con la excepción de las que no sean clínicamente significativas, como alopecia y vitíligo). Se podrá incluir a los pacientes con reacciones adversas de grado 2 que se consideren estables o irreversibles (ej. neuropatía periférica).
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de la fludarabina, la ciclofosfamida u otros fármacos empleados en el estudio.
5. Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria o mediada por el sistema inmunitario. Se consideran aptos los pacientes con hipotiroidismo, diabetes, insuficiencia suprarrenal o hipofisaria que se encuentren estables con un tratamiento de restitución. También se consideran aptos los pacientes con afecciones como asma, psoriasis o dermatitis atópica que esté bien controlada y que no requiera tratamiento inmunodepresor sistémico.
6. Enfermedad leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas del SNC. Los pacientes con antecedentes de metástasis sintomáticas del SNC deberán haber recibido tratamiento (esto es, radiocirugía estereotáctica [SRS], radiación de todo el cerebro [WBRT] o cirugía) y haberse mantenido neurológicamente estables durante al menos 1 mes, no requerir medicamentos anticonvulsivos y no haber recibido corticosteroides durante, como mínimo, los 14 días previos a la leucocitaféresis y la linfodepleción. Se permite la profilaxis anticonvulsiva. Se consideran aptos los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC sin edema asociado, desviación, necesidad de corticosteroides o de medicación anticonvulsiva.
7. Cualquier neoplasia previa que no se encuentre en remisión completa. Se considera aceptable el carcinoma cutáneo de células basales o epidermoide resecable, como también las neoplasias previas que hayan sido resecadas quirúrgicamente y que no muestren signos patológicos.
8. Enfermedad intercurrente incontrolada, como, por ejemplo: Infección en curso o activa, Insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, definida como clase III o IV de la clasificación de la New York Heart Association para la insuficiencia cardíaca congestiva, Arritmia clínicamente significativa e incontrolada, d)Síndrome coronario agudo (SCA) (angina o IM) durante los seis meses previos, Enfermedad pulmonar intersticial (no estarán excluidos los pacientes con neumonitis como consecuencia de la radiación, si bien estos no deberán depender de la administración de oxígeno), Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares del mismo, Hipertensión actualmente no controlada a pesar de recibir el tratamiento médico óptimo, Antecedentes de ictus o hemorragias en el sistema nervioso central; accidente isquémico transitorio (AIT) o déficit neurológico isquémico reversible (RIND, por sus siglas en ingles) en los últimos 6 meses
9. Infección activa por el VIH, VHB, VHC o HTLV de acuerdo con las siguientes definiciones: (referirse al protocolo)
10. Mujeres embarazadas o en fase de lactancia
11. Si, en opinión del investigador, resulta poco probable que el paciente vaya a cumplir completamente los requisitos del protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) per RECIST v1.1 by independent review |
| Tasa de respuesta global (TRG) de acuerdo con una revisión independiente basada en la versión 1.1 de los criterios RECIST |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinical cut-off for the primary analysis will occur once the last subject dosed has up to 6 months follow-up post T cell infusion. |
| La fecha de corte para el análisis principal será cuando el último paciente en recibir la dosis se haya sometido a seguimiento durante un período de hasta 6 meses tras la infusión de linfocitos T. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability
• Adverse events (AEs) including serious adverse events (SAEs)
• Incidence, severity and duration of the AEs of special interest
• Replication Competent Lentivirus (RCL)
• T cell Clonality and Insertional oncogenesis (IO)
Efficacy
• Time to Response (TTR)
• Duration of Response (DoR)
• Best Overall Response (BOR)
• Progression Free Survival (PFS)
• Overall Survival (OS)
Development and validation of an in vitro diagnostic (IVD) assay
• Retention of additional tumor tissue during Pre-screening to enable development and validation of the MAGE-A4 antigen expression companion diagnostic assay
PK
•Peak persistence and other relevant PK parameters of ADP-A2M4 cells |
Seguridad y la tolerabilidad
• Acontecimientos adversos (AA), incluidos los acontecimientos adversos graves (AAG)
• Incidencia, intensidad y duración de los AA de interés especial
• Lentivirus competente para la replicación (RCL)
• Clonalidad de los linfocitos T y oncogénesis insercional (OI) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Two evaluations will be conducted during the trial, one at approximately n=15 for non-binding futility only and the other for final analysis. |
| Se realizarán dos evaluaciones durante el ensayo, una en aproximadamente n=15 exclusivamente para un análisis no vinculante de la futilidad y la otra para el análisis final |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS. The study will be considered complete once all subjects complete 15 years of follow-up or discontinue the study for any reason. |
| ülitma visita del último sujeto. El estudio se considerará completo una vez que todos los sujetos completen 15 años de seguimiento o interrumpan el estudio por cualquier motivo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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