| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Synovial Sarcoma
Myxoid/Round Cell Liposarcoma |
Sarcome synovial avancé
Liposarcome myxoïde/à cellules rondes
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the soft tissue located close to joints.
Cancer of fat cells in soft tissue. |
Cancer des tissus mous situés à proximité des articulations.
Cancer des cellules graisseuses dans les tissus mous.
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042863 |
| E.1.2 | Term | Synovial sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073137 |
| E.1.2 | Term | Myxoid liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073139 |
| E.1.2 | Term | Round cell liposarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS |
| Évaluer l’efficacité des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADP-A2M4) chez des patients présentant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS
- To evaluate the efficacy of autologous genetically modified T cells (ADP-A2M4) in HLA-A*02 positive subjects with MAGE-A4 expressing advanced synovial sarcoma or MRCLS
- Development and validation of an in vitro diagnostic (IVD) assay for the screening of tumor antigen expression for regulatory approval
- Characterize the in vivo cellular pharmacokinetics (PK) profile of ADP-A2M4 cells |
- Évaluer la sécurité et la tolérance des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADP-A2M4) chez des patients présentant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR
- Évaluer l’efficacité des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés (ADP-A2M4) chez des patients présentant un sarcome synovial avancé ou un LSMCR
- Développement et validation d’une technique de diagnostic in vitro (DIV) pour le dépistage de l’expression de l’antigène tumoral afin d’obtenir une approbation réglementaire
- Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) cellulaire in vivo des lymphocytes ADP-A2M4 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or legally authorized representative) voluntarily agrees to participate by giving written Informed Consent (and Assent as applicable) in accordance with ICH GCP guidelines and applicable local regulations.
2. Subject agrees to abide by all protocol required procedures including study related assessments, and management by the treating institution for the duration of the study including long term follow-up.
3. Age ≥16 and ≤75 years at the time the Pre-screening Informed Consent/Assent is signed.
4. Diagnosis of advanced (metastatic or inoperable) synovial sarcoma or myxoid liposarcoma / myxoid round cell liposarcoma confirmed cytogenetics. Inoperable refers to a tumor lesion in which clear surgical excision margins cannot be obtained without leading to significant functional compromise.
a. For Synovial Sarcoma: confirmation by the presence of a translocation between SYT on the X chromosome and SSX1, SSX2 or, SSX4 on chromosome 18 (may be presented in the pathology report as t (X; 18)).
b. For MRCLS: confirmation by the presence of the reciprocal chromosomal translocation t(12;16)(q13;p11) or t(12; 22) (q13;q12)
5. Must have previously received either an anthracycline or ifosfamide containing regimen. Subjects who are intolerant to both anthracycline and ifosfamide must have previously received at least one systemic therapy.
6. Measurable disease according to RECIST v1.1.
7. HLA-A*02 positive via Adaptimmune designated central laboratory testing.
8. Tumor (either an archival specimen or a fresh biopsy) shows MAGE-A4 expression of ≥2+ staining in ≥30% of the cells by immunohistochemistry. All samples must have been pathologically reviewed by an Adaptimmune designated central laboratory confirming expression.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
10. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥40%.
11. Fit for leukapheresis and adequate venous access can be established for the cell collection.
12. Female subjects of childbearing potential (FCBP) must have a negative urine or serum pregnancy test AND must agree to use an effective method of contraception starting at the first dose of chemotherapy and continuing for at least 12 months, or 4 months after the gene modified cells are no longer detected in the blood, whichever is longer.
− OR Male subjects must be surgically sterile or agree to use a double barrier contraception method or abstain from heterosexual activity with a FCBP starting at the first dose of chemotherapy and continuing for 4 months thereafter (or longer if indicated in the country specific monograph/label for cyclophosphamide).
13. Must have adequate organ function as indicated by the laboratory values in the table (refer to protocol) |
1. Le patient (ou son représentant légal) accepte volontairement de participer en donnant son consentement éclairé écrit (et son accord, le cas échéant) conformément aux directives de BPC de l’ICH et aux exigences réglementaires locales.
2. Le patient (ou son représentant légal) accepte de respecter toutes les procédures requises par le protocole, notamment les évaluations liées à l’étude et la prise en charge par l’établissement de soin pour la durée de l’étude, y compris le suivi à long terme.
3. Âge ≥ 16 et < 75 ans au moment où le consentement éclairé/l’accord de la pré-sélection est donné et signé.
4. Diagnostic de sarcome synovial avancé (métastatique ou inopérable) ouliposarcome myxoïde/liposarcome myxoïde à cellules rondes confirmé par les données cytogénétiques. Inopérable signifie qu’il est impossible d’effectuer une résection chirurgicale de la lésion tumorale avec des marges saines sans compromettre le fonctionnement de façon notable.
a. Pour le sarcome synovial : confirmation par la présence de translocation entre le gène SYT sur le chromosome X et les gènes SSX1, SSX2 ou SSX4 sur le chromosome 18 (peut être présenté dans le rapport pathologique comme t [X, 18]).
b. Pour le LSMCR : confirmation par la présence d’une translocation chromosomique réciproque t(12;16)(q13;p11) ou t(12; 22) (q13;q12)
5. Avoir reçu précédemment un protocole de traitement à base d’anthracycline ou d’ifosfamide. Les patients intolérants à la fois à l’anthracycline et à l’ifosfamide doivent avoir reçu précédemment au moins un traitement systémique.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
7. Sérotype positif au HLA-A*02 selon les tests du laboratoire central Adaptimmune désigné.
8. La tumeur (soit un échantillon archivé, soit une biopsie fraiche) présente une expression de l’antigène MAGE-A4 de coloration ≥ 2+ dans plus de 30 % des cellules grâce à l’immunohistochimie. Tous les échantillons doivent avoir subi l’examen pathologique d’un laboratoire central Adaptimmune désigné pour confirmer l’expression.
9. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 sur 1.
10. Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 40 %.
11. Des accès veineux adéquats et appropriés pour la leucaphérèse peuvent être établis pour le recueil des lymphocytes.
12. Les patientes en âge de procréer doivent obtenir un test de grossesse sanguin ou urinaire négatif ET doivent également accepter d’utiliser une méthode efficace de contraception à partir de la première dose de chimiothérapie et pendant au moins 12 mois, ou 4 mois après que les cellules modifiées génétiquement ne sont plus détectables dans le sang, selon l’échéance la plus longue.
OU
Les patients hommes doivent avoir fait l’objet d’une stérilisation chirurgicale, ou accepter d’utiliser une méthode contraceptive à double barrière, ou encore pratiquer l’abstinence hétérosexuelle avec une partenaire féminine en âge de procréer, à partir de la première dose de chimiothérapie et pendant 4 mois (ou plus longtemps si la législation en vigueur requiert d’autres mesures de précaution concernant le cyclophosphamide).
13. Les patients doivent présenter une fonction organique adéquate comme indiqué par les valeurs biologiques du tableau (se référer au protocole)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any of the following HLA-A genotypes via Adaptimmune designated central laboratory testing:
• HLA-A*02:05 in either allele; HLA-A*02 alleles having the same protein sequence as HLA-A*02:05 in the antigen binding domains will also be excluded;
• HLA-A*02:07 (and alleles having the same protein sequence in the antigen binding domains as A*02:07) or any A*02 null allele (designated with an “N” suffix, e.g. A*02:32N) as the sole HLA A*02 allele (e.g. a subject with HLA alleles A*02:04 and A*02:07 is eligible).
2. Received or plans to receive therapy/treatment prior to leukaphereseis or lymphodepleting chemotherapy (refer to table in the protocol)
3. Toxicity from previous anti-cancer therapy must have recovered to ≤ Grade 1 prior to enrollment (except for non-clinically significant toxicities, e.g., alopecia, vitiligo). Subjects with Grade 2 toxicities that are deemed stable or irreversible (e.g. peripheral neuropathy) can be enrolled.
4. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to fludarabine, cyclophosphamide or other agents used in the study.
5. History of autoimmune or immune mediated disease. Subjects with hypothyroidism, diabetes, adrenal insufficiency or pituitary insufficiency that are stable on replacement therapy are eligible. Subjects with disorders such as asthma, psoriasis or atopic dermatitis that are well controlled without requiring systemic immunosuppression are also eligible.
6. Leptomeningeal disease, carcinomatous meningitis or symptomatic CNS metastases. Subjects with a prior history of symptomatic CNS metastases must have received treatment (i.e., stereotactic radiosurgery (SRS), whole brain radiation (WBRT) or surgery) and be neurologically stable for at least 1 month, not requiring anti-seizure medications and off of steroids for at least 14 days prior to leukapheresis and lymphodepletion. Antiseizure prophylaxis is permitted. Subjects who have asymptomatic CNS metastases without associated edema, shift, requirement for steroids or anti-seizure medications for the treatment of seizures are eligible.
7. Any other prior malignancy that is not in complete remission. Resectable squamous or basal cell carcinoma of the skin is acceptable. Prior malignancies that have been surgically resected and show no evidence of disease are acceptable.
8. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
• Ongoing or active infection;
• Clinically significant cardiac disease defined by congestive heart failure New York Heart Association (NYHA) Class 3 or Class 4;
• Uncontrolled clinically significant arrhythmia;
• Acute Coronary Syndrome (ACS) (angina or MI) in last 6 months;
• Interstitial lung disease (subjects with existing pneumonitis as a result of radiation are not excluded, however, subjects must not be oxygen dependent);
• Congenital or family history of long QT syndrome;
• Current uncontrolled hypertension despite optimal medical therapy;
• History of stroke or central nervous system bleeding; transient ischemic attack (TIA) or reversible ischemic neurologic deficit (RIND) in last 6 months
9. Active infection with HIV, HBV, HCV or HTLV as defined below:
• Positive serology for HIV;
• Active hepatitis B infection as demonstrated by test for hepatitis B surface antigen. Subjects who are hepatitis B surface antigen negative but are hepatitis B core antibody positive must have undetectable hepatitis B DNA and receive prophylaxis against viral reactivation. Prophylaxis should be initiated prior to lymphodepleting therapy and continued for 6 months;
• Active hepatitis C infection as demonstrated by hepatitis C RNA test. Subjects who are HCV antibody positive will be screened for HCV RNA by any RT PCR or bDNA assay. If HCV antibody is positive, eligibility will be determined based on a negative screening RNA value;
• Positive serology for HTLV 1 or 2;
• Re-screening for infectious disease markers is not required at baseline (prior to lymphodepletion) unless > 6 months has elapsed.
10. Pregnant or breastfeeding.
11. In the opinion of the Investigator, the subject is unlikely to fully comply with protocol requirements. |
1. Les génotypes HLA-A suivants selon les analyses du laboratoire central Adaptimmune désigné :
• Le sérotype HLA-A*02:05 sur chaque allèle, les allèles HLA-A*02 avec la même séquence de protéines que le sérotype HLA-A*02:05 sur les domaines de liaison de l’antigène seront également exclus ;
• Le sérotype HLA-A*02:07 (et les allèles ayant la même séquence de protéines que le sérotype HLA-A*02:07 sur les domaines de liaison de l’antigène) ou les allèles nuls A*02 (désignés par le suffixe « N », par exemple, A*02:32N) tels que l’allèle unique HLA-A*02 (par exemple, un patient possédant des allèles HLA-A*02:04 et HLA-A*02:07 est éligible).
2. Les thérapies/traitements suivants reçus ou prévus avant la leucaphérèse ou la chimiothérapie lymphodéplétive (se référer au tableau dans le protocole).
3. Toute toxicité d’un traitement anticancéreux antérieur doit être revenue à un niveau inférieur à 1 avant l’inclusion (à l’exception des toxicités qui ne sont pas cliniquement significatives comme l’alopécie ou le vitiligo, par exemple). Les patients présentant des toxicités de niveau 2 considérées comme stables ou irréversibles (par exemple, une neuropathie périphérique) peuvent être inclus.
4. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la fludarabine, la cyclophosphamide ou d’autres agents utilisés dans cette étude.
5. Antécédents de maladie auto-immune ou à médiation immunitaire. Les patients atteints d’hypothyroïdie, de diabète, d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire stabilisés et sous traitement de substitution sont éligibles. Les patients atteints de troubles tels que l’asthme, le psoriasis et la dermatite atopique contrôlés et ne nécessitant pas d’immunosuppression systémique sont également éligibles.
6. Maladie leptoméningée, méningite carcinomateuse ou métastases du SNC symptomatiques. Les patients avec des antécédents de métastases au niveau du SNC doivent avoir reçu un traitement (radiochirurgie stéréotaxique [RCS], radiothérapie cérébrale ou chirurgie, par exemple) et être stabilisés sur le plan neurologique depuis au moins 1 mois, sans nécessiter de traitement anticonvulsivant, et être également en sevrage des corticoïdes 14 jours au moins avant la leucaphérèse et la lymphodéplétion. Une prophylaxie anticonvulsivante est autorisée. Les patients présentant des métastases asymptomatiques au niveau du SNC, sans œdème associé, variation, ou besoin de corticoïdes, ou de traitement anticonvulsivant sont éligibles.
7. Tout cancer antérieur qui ne serait pas en rémission complète. Un carcinome basocellulaire ou épidermoïde résécable de la peau est acceptable. Les tumeurs antérieures réséquées chirurgicalement et ne montrant aucun signe de maladie sont acceptables.
8. Une maladie intercurrente non contrôlée comprenant, sans s’y limiter :
• une infection active ou en cours ;
• une maladie cardiaque cliniquement significative définie comme une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon les critères de la New York Heart Association ;
• une arythmie cliniquement significative non contrôlée ;
• un syndrome coronarien aigu (SCA) (angor ou MI) dans les 6 derniers mois ;
• une pneumopathie interstitielle (les patients présentant une pneumonie résultant des radiations ne sont pas exclus, cependant, ces patients ne doivent pas être dépendants d’apports en oxygène) ;
• Syndrome congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
• Hypertension actuellement non contrôlée malgré un traitement médical optimal ;
• Antécédents d’AVC ou d’hémorragie du système nerveux central ; accident ischémique transitoire (AIT) ou déficit neurologique ischémique réversible (RIND) au cours des 6 derniers mois ;
9. Une infection active par le VIH, le VHB, le VHC ou le HTLV définie comme suit :
• Une séropositivité au VIH ;
• Une hépatite B active attestée par le test de l’antigène de surface de l’hépatite B. Les patients qui sont négatifs aux antigènes de surface de l’hépatite B mais positifs aux anticorps de l’hépatite B, ne doivent pas avoir d’ADN de l’hépatite B détectable et doivent recevoir une prophylaxie contre des réactions virales. La prophylaxie doit être commencée avant le traitement par lymphodéplétion et continuée pendant 6 mois ;
• Une hépatite C active attestée par le test de l’ARN de l’hépatite C. Les patients qui sont positifs aux anticorps du VHC doivent faire l’objet d’un test de dépistage de l’ARN du VHC, soit le RT PCR, soit le bDNA. Si le patient est positif aux anticorps du VHC, il sera éligible si le résultat du dépistage de l’ARN est négatif.
• Une séropositivité au HTLV 1 ou 2 ;
• Un nouveau dépistage des marqueurs de maladies infectieuses n’est pas nécessaire lors de l’inclusion (avant la lymphodéplétion), sauf si plus de 6 mois se sont écoulés.
10. Femmes enceintes ou qui allaitent.
11. Selon l’investigateur, il est peu probable que le patient se conforme réellement au protocole.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) per RECIST v1.1 by independent review |
| Taux de réponse globale (TRG) selon les critères RECIST v1.1 par examen indépendant |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinical cut-off for the primary analysis will occur once the last subject dosed has up to 6 months follow-up post T cell infusion. |
| Le seuil clinique pour l’analyse principale surviendra lorsque le dernier sujet traité aura jusqu’à 6 mois de suivi après la perfusion de lymphocytes T. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability
• Adverse events (AEs) including serious adverse events (SAEs)
• Incidence, severity and duration of the AEs of special interest
• Replication Competent Lentivirus (RCL)
• T cell Clonality and Insertional oncogenesis (IO)
Efficacy
• Time to Response (TTR)
• Duration of Response (DoR)
• Best Overall Response (BOR)
• Progression Free Survival (PFS)
• Overall Survival (OS)
Development and validation of an in vitro diagnostic (IVD) assay
• Retention of additional tumor tissue during Pre-screening to enable development and validation of the MAGE-A4 antigen expression companion diagnostic assay
PK
•Peak persistence and other relevant PK parameters of ADP-A2M4 cells |
Sécurité d’emploi et tolérance
• Événements indésirables (EI) y compris les événements indésirables graves (EIG)
• Incidence, gravité et durée des EI d’intérêt particulier
• Lentivirus compétent pour la réplication (LCR)
• Clonalité des lymphocytes T et oncogenèse insertionelle (OI)
Efficacité
• Durée dans la fourchette thérapeutique (DFT)
• Durée de réponse (DR)
• Meilleure réponse globale (MRG)
• Survie sans progression de la maladie (SSP)
• Survie globale (SG)
Développement et validation d’un dosage de diagnostic in vitro (DIV)
• Conservation de tissu tumoral supplémentaire pendant la pré-sélection pour permettre le développement et la validation du dosage de diagnostic associé à l’expression de l’antigène MAGE-A4
Pharmacocinétique
• Persistance de pics et autres paramètres pharmacocinétiques pertinents des cellules ADP-A2M4
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two evaluations will be conducted during the trial, one at approximately n=15 for non-binding futility only and the other for final analysis.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS. The study will be considered complete once all subjects complete 15 years of follow-up or discontinue the study for any reason. |
| DERNIÈRE VISITE DU DERNIER PATIENT (DVDS). L’étude sera considérée comme terminée lorsque tous les sujets auront achevé 15 ans de suivi ou interrompu l’étude pour quelque raison que ce soit. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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