| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1 infection and naïve to antiretroviral therapy |
| Infectados por el VIH-1 que no han recibido tratamiento antirretroviral previo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 infection |
| Infección por VIH-1 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the antiretroviral activity of doravirine/islatravir (DOR/ISL) compared to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF) as assessed by the percentage of participants with human immunodeficiency virus 1 (HIV-1) ribonucleic acid (RNA) <50 copies/mL at Week 48
2. To evaluate the safety and tolerability of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF as assessed by review of the accumulated safety data through Weeks 48 and 96 |
1. Evaluar la actividad antirretroviral de doravirina/islatravir (DOR/ISL) en comparación con bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamida (BIC/FTC/TAF), determinada mediante el porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 48
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de DOR/ISL en comparación con BIC/FTC/TAF, según un análisis de los datos de seguridad acumulados hasta las semanas 48 y 96 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF based on the percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 96
2. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF based on the percentage of participants with HIV-1 RNA <40 and <200 copies/mL at Week 48
3. To evaluate the antiretroviral activity of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF as assessed by the percentage of participants with HIV-1 RNA <40 and <200 copies/mL at Week 96
4. To evaluate the immunologic effect of DOR/ISL as measured by the change from baseline in cluster of differentiation 4+ (CD4+) T-cell count at Weeks 48 and 96
5. To evaluate the development of viral drug resistance in participants who receive DOR/ISL and in those who receive BIC/FTC/TAF
6. To evaluate the effect of DOR/ISL compared to BIC/FTC/TAF on weight, as measured by the mean change from baseline to Weeks 48 and 96 |
1. Evaluar la actividad antirretroviral de DOR/ISL en comparación con BIC/FTC/TAF, determinada mediante el porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 96
2. Evaluar la actividad antirretroviral de DOR/ISL en comparación con BIC/FTC/TAF, determinada mediante el porcentaje de participantes que presenten una concentración de ARN del VIH-1<40 y <200 copias/ml en la semana 48
3. Evaluar la actividad antirretroviral de DOR/ISL en comparación con BIC/FTC/TAF, determinada mediante el porcentaje de participantes que presenten una concentración de ARN del VIH-1<40 y <200 copias/ml en la semana 96
4. Evaluar el efecto inmunológico de DOR/ISL, determinado mediante la variación del recuento de linfocitos T CD4+ entre el momento basal y las semanas 48 y 96
5. Evaluar la aparición de farmacorresistencia viral en los participantes que reciban DOR/ISL y en los que reciban BIC/FTC/TAF |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for
biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be
conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to
explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck realizará Investigaciones Biomédicas Futuras sobre muestras de ADN (sangre) recolectadas durante este ensayo clínico. Dicha
investigación es para las pruebas de biomarcadores para abordar preguntas emergentes no descritas en otra parte del protocolo (como
parte del ensayo principal) y solo se realizarán en muestras de sujetos debidamente consentidos. El objetivo de recolectar especímenes para Investigaciones Biomédicas Futuras es explorar e identificar biomarcadores que informen a la comprensión científica de las enfermedades y/o sus tratamientos terapéuticos. El objetivo general es utilizar dicha información para desarrollar medicamentos más seguros y efectivos, y/o asegurar que los sujetos reciban la dosis correcta del medicamento correcto en el momento correcto. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is HIV-1 positive with plasma HIV-1 RNA ≥500 copies/mL at screening.
2. Is naïve to ART defined as having received ≤10 days of prior therapy with any antiretroviral agent following a diagnosis of HIV-1 infection including prevention of mother-to-child transmission up to 1 month prior to screening.
3. Is male or female ≥18 years of age inclusive at the time of signing informed consent.
4. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using an acceptable contraceptive method, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), as described in Appendix 5 during the intervention period and for at least 6 weeks, corresponding to the time needed to eliminate any study intervention(s) (eg, 5 terminal half-lives) after the last dose of study intervention. The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie,noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test ([urine or serum] as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in the protocol.
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
5. The participant provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research. |
1. Infección por el VIH-1 con una concentración plasmática de ARN del VIH-1 ≥ 500 copias/ml en la visita de selección.
2. Ausencia de TAR previo, lo que se define como haber recibido durante no más de 10 días un tratamiento previo con cualquier antirretroviral después del diagnóstico de infección por el VIH-1, incluida la prevención de la transmisión madre-hijo hasta un mes antes de la selección.
3. Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
4. Una mujer podrá participar si no está embarazada, ni en período de lactancia y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
- Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo aceptable o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y constante), según se describe en el apéndice 5, durante el período de intervención y durante al menos 6 semanas, lo que corresponde al tiempo necesario para eliminar la intervención del estudio (p. ej., 5 semividas terminales) después de recibir la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (en orina o suero, según exija la normativa local) en las 24 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Cuando no pueda confirmarse que el resultado de una prueba en orina es negativo (p. ej., resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
En el protocolo se recogen otros requisitos relacionados con las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo de poco tiempo no detectado.
5. El participante otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. También podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has HIV-2 infection.
2. Has hypersensitivity or other contraindication to any of the components of the study interventions as determined by the investigator.
3. Has an active diagnosis of hepatitis due to any cause, including active HBV infection (defined as HBsAg-positive or HBV DNA positive).
4. Has a history of malignancy ≤5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or cutaneous Kaposi’s sarcoma.
5. Has a history or current evidence of any condition (including active tuberculosis infection), therapy, laboratory abnormality or other circumstance (including drug or alcohol use or dependence) that might, in the opinion of the investigator, confound the results of the study or interfere with the participant’s participation for the full duration of the study, such that it is not in the best interest of the participant to participate.
6. Has been treated for a viral infection other than HIV-1, such as hepatitis B, with an agent that is active against HIV-1, including, but not limited to, the following: adefovir, TDF,TAF, FTC, or 3TC.
7. Is taking or is anticipated to require systemic immunosuppressive therapy, immune modulators, or any of the prohibited therapies outlined in Section 6.5 from 45 days prior to Day 1 through the study intervention period.
8. Is currently participating in or has participated in a clinical study with an investigational compound or device from 45 days prior to Day 1 through the study intervention period.
9. Has a documented or known virologic resistance to any approved HIV-1 reverse transcriptase inhibitor, or any study intervention, as demonstrated by any of the following resistance substitutions (according to the 2017 IAS-USA drug resistance mutations list)
[Wensing, A. M., et al 2017]:
a. FTC: K65R/E/N or M184I/V
b. TAF: K65R/E/N or K70E
c. Multi-NRTI resistance substitutions: T69insert, Q151M, or 3 or more of thymidine analogue-associated mutations (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219E/Q).
d. DOR resistance substitutions: V106A/M, V108I, Y188L, H221Y, P225H, F227C/L, M230I/L, L234I, P236L, or Y318F.
10. Has exclusionary laboratory values (completed by the central laboratory) within 45 days prior to Day 1
11. Is female and is expecting to conceive or donate eggs at any time during the study |
1. Infección por el VIH-2.
2. Hipersensibilidad o cualquier otra contraindicación a cualquiera de los componentes de las intervenciones del estudio, según la valoración del investigador.
3. Diagnóstico activo de hepatitis por cualquier causa, incluida la coinfección activa por el VHB (definida como HBsAg positivo o ADN del VHB positivo).
4. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 años previos a la firma del consentimiento informado, excepto carcinoma basocelular o espinocelular de piel debidamente tratado, cáncer de cuello uterino in situ o sarcoma de Kaposi cutáneo.
5. Antecedentes o signos presentes de cualquier proceso (incluida tuberculosis activa), tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia (como consumo o dependencia de drogas o alcohol) que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o interferir en la participación durante todo el estudio, de modo que no le conviene participar.
6. Tratamiento previo por una infección viral distinta del VIH-1, como hepatitis B, con un fármaco que es activo contra el VIH-1, entre otros, adefovir, TDF, TAF, FTC o 3TC
7. Recepción activa o previsión de necesitar tratamiento inmunodepresor sistémico, inmunomoduladores o cualquiera de los tratamientos prohibidos que se describen en la Sección 6.5 desde 45 días antes del día 1 y durante todo el período de intervención del estudio.
8. Participación activa o previa en un estudio clínico de un compuesto o dispositivo experimental desde 45 días antes del Día 1 y durante todo el período de intervención del estudio.
9. Presencia de resistencia virológica documentada o conocida a cualquier inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH-1 aprobado o a cualquier intervención del estudio, demostrada por cualquiera de las siguientes sustituciones de resistencia (según la lista de mutaciones de farmacorresistencia de la IAS-USA de 2017) :
a. FTC: K65R/E/N o M184I/V
b. TAF: K65R/E/N o K70E
c. Sustituciones de resistencia a múltiples ITIN: inserción T69, Q151M o tres o más mutaciones asociadas a resistencia a análogos de la timidina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y, K219E/Q).
d. Sustituciones de resistencia a DOR: V106A/M, V108I, Y188L, H221Y, P225H, F227C/L, M230I/L, L234I, P236L o Y318F.
10. Presencia de valores analíticos excluyentes (determinados por el laboratorio central) en los 45 días previos al Día 1.
11. Ser mujer y tener previsto concebir o donar óvulos en cualquier momento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL
2. Percentage of participants experiencing ≥1 adverse events (AEs)
3. Percentage of participants discontinuing from study treatment due to AE(s) |
1. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml
2. Porcentaje de participantes que experimentan ≥1 Acontecimiento Adverso (AA)
3. Porcentaje de participantes que abandonan el tratamiento del estudio debido a Acontecimientos Adversos (AA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 48
2. Up to 98 weeks
3. Up to 96 weeks |
1. Semana 48
2. Hasta 98 semanas
3. Hasta 96 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Percentage of participants with HIV-1 RNA <50 copies/mL
2. Percentage of participants with HIV-1 RNA <40 copies/mL
3. Percentage of participants with HIV-1 RNA <200 copies/mL
4. Percentage of participants with HIV-1 RNA <40 copies/mL
5. Percentage of participants with HIV-1 RNA <200 copies/mL
6. Change from baseline in CD4+ T-cell counts
7. Change from baseline in CD4+ T-cell counts
8. Incidence of viral resistance-associated substitutions (RASs)
9. Incidence of viral resistance-associated substitutions (RASs)
10. Change from baseline in body weight
11. Change from baseline in body weight |
1. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 <50 copias/ml
2. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 <40 copias/ml
3. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 <200 copias/ml
4. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 <40 copias/ml
5. Porcentaje de participantes con una concentración de ARN del VIH-1 <200 copias/ml
6. Variación del recuento de linfocitos T CD4+ desde el momento basal
7. Variación del recuento de linfocitos T CD4+ desde el momento basal
8. Incidencia de Sustituciones asociadas a resistencia viral (SAR)
9. Incidencia de Sustituciones asociadas a resistencia viral (SAR)
10. Variación de peso desde el momento basal
11. Variación de peso desde el momento basal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 96
2. Week 48
3. Week 48
4. Week 96
5. Week 96
6. Week 48
7. Week 96
8. Up to 48 weeks
9. Up to 96 weeks
10. Week 48
11. Week 96 |
1. Semana 96
2. Semana 48
3. Semana 48
4. Semana 96
5. Semana 96
6. Semana 48
7. Semana 96
8. Hasta 48 semanas
9. Hasta 96 semanas
10. Semana 48
11. Semana 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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