| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia Muscolare di Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| La distrofia muscolare di Duchenne è una rara, fatale malattia degenerativa neuromuscolare con un'eredità recessiva X-linked causata da mutazioni nel gene della distrofina. |
| Duchenne Muscular Dystrophy is a rare, fatal degenerative neuromuscolar disease with an X-linked recessive inheritance caused by mutations in the dystrophin gene |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part A: to evaluate the safety and tolerability of multiple ascending doses of SRP-5051 (4mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg and 30 mg/kg), administered intravenously (IV) every 4 weeks, and determine the maximum tolerated dose (MTD).
Part B: to evaluate dystrophin protein level in skeletal muscle tissue following SRP-5051 treatment, administered IV every 4 weeks at the doses selected based on data from Part A. |
Parte A: valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple crescenti di SRP-5051 (4 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg e 30 mg/kg), somministrato per via endovenosa (EV) ogni 4 settimane e determinare la dose massima tollerata (MTD).
Parte B: valutare il livello di proteina distrofina nel tessuto muscolare scheletrico dopo il trattamento con SRP-5051, somministrato per EV ogni 4 settimane alle dosi selezionate in base ai dati della parte A. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A: to determine the pharmacokinetics (PK) of SRP-5051 in plasma and urine, and of the major metabolite SRP-5051A in plasma, at each of the aforementioned multiple ascending doses of SRP-5051, administered IV every 4 weeks.
Part B: - to evaluate exon-skipping level in skeletal muscle tissue following SRP-5051 treatment, administered IV every 4 weeks at the doses selected based on data from Part A; - to evaluate the ongoing safety and tolerability of SRP-5051 treatment, administered IV every 4 weeks at the doses selected based on data from Part A; - to determine the PK of SRP-5051 in plasma and urine, and of the major metabolite SRP-5051A in plasma; - to evaluate, via immunohistochemistry, percent dystrophin-positive fibers (PDPF) and mean intensity following SRP-5051 treatment, administered IV every 4 weeks at the doses selected based in data from Part A. |
Parte A: determinare la farmacocinetica (PK) di SRP-5051 nel plasma e nelle urine, e del metabolita maggiore SRP-5051A nel plasma, a ciascuna delle suddette dosi multiple crescenti di SRP-5051, somministrato per EV ogni 4 settimane.
Parte B: valutare il livello dello skipping dell’esone nel tessuto muscolare scheletrico dopo il trattamento con SRP-5051, somministrato per EV ogni 4 settimane alle dosi selezionate in base ai dati della parte A; valutare la continua sicurezza e tollerabilità del trattamento con SRP-5051, somministrato per EV ogni 4 settimane alle dosi selezionate in base ai dati della parte A; per determinare la PK di SRP-5051 nel plasma e nelle urine e del metabolita principale SRP-5051A nel plasma, dopo il trattamento con SRP-5051; valutare, mediante immunoistochimica, la percentuale di fibre positive alla distrofina (PDPF) e l’intensità media dopo il trattamento con SRP-5051, somministrato per EV ogni 4 settimane alle dosi selezionate in base ai dati della parte A. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Patients who are treatment-naive to SRP-5051 must meet all of the following criteria to participate in this study: I1. Is male. I2. Is 7 to 21 years of age, inclusive. I3. Has a genetic diagnosis of DMD and an out-of-frame deletion mutation of the DMD gene amenable to exon 51-skipping treatment. I4. Has been on a stable dose of oral corticosteroids for at least 12 weeks prior to study drug administration or has not received corticosteroids for at least 12 weeks prior to study drug administration. I5. Has stable pulmonary function (FVC >= 40% of predicted and no requirement for nocturnal ventilation as a result of the complications of DMD) that, in the Investigator's opinion, is unlikely to decompensate significantly over the duration of the study. NOTE: patients on nocturnal ventilation because of sleep apnea, obesity, or other conditions caused by corticosteroid use are allowed to participate in the study if FVC % predicted is >= 40. I6. If sexually active, agrees to use a male condom during such activity for the entire duration of the study and for 90 days after the last dose of study drug. The sexual partner must also use a highly effective contraceptive (refer to Appendix 1 for guidance on highly effective contraceptive methods) during this timeframe. I7. Is willing to provide informed consent or informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide written informed consent for the patient to participate in the study. |
Criteri di inclusione per i pazienti al primo trattamento con SRP-5051
I pazienti al primo trattamento con SRP-5051 devono soddisfare i seguenti criteri per la partecipazione a questo studio: I1. E' di sesso maschile. I2. Ha una età compresa tra 7 e 21 anni. I3. Presenta una diagnosi genetica di DMD e una mutazione di delezione “out-of-frame” di DMD gene suscettibile al trattamento con skipping dell’esone 51. I4. È stato sottoposto a una dose stabile di corticosteroidi per via orale per almeno 12 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio o non aver ricevuto corticosteroidi per almeno 12 settimane prima della somministrazione del farmaco dello studio. I5. Ha una funzione polmonare stabile (FVC >= 40% del previsto e nessuna necessità di ventilazione notturna a causa delle complicanze della DMD) che, a giudizio dello sperimentatore, non dovrebbe scompensarsi in modo significativo nel corso della durata dello studio. NOTA: i pazienti che necessitano di ventilazione notturna a causa di apnea notturna, obesità o altre condizioni causate dall'uso di corticosteroidi possono partecipare allo studio se la FVC % prevista è >= 40. I6. Se sessualmente attivo, accetta di utilizzare un preservativo maschile durante tale attività per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. Il partner sessuale deve inoltre utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace (fare riferimento all’Appendice 1 per le linee guida sui metodi contraccettivi altamente efficaci) durante questo lasso di tempo. I7. È disposto a fornire il consenso informato o l’assenso informato (se applicabile) e ha genitori o tutori legali disposti a fornire il consenso informato scritto per il paziente a partecipare allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients Treatment-Naive: E1 History of hypomagnesemia within 12 weeks prior to screening. For TN Cohort patients entering the study in Part B: E2 has body weight <18kg. E3 Has a diagnosis of diabetes. E4 Initiation or change of dosing within 12 weeks prior to screening for any of the following: angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor-blocking agents, B-blockers or potassium. E5 Requires anti-arrhythimc and/or diuretic therapy for heart failure. E6. Has a current infection, or history of an infection within 12 weeks prior to Day -1 requiring intravenous treatment with an antibiotic, or oral antibiotics that may affect renal or cardiac function. E7 Has a known kidney disease or had an acute kidney injury within 24 weeks prior to Screening. E8 Major surgery within 12 weeks prior to Screening, or planned surgery or procedures that would interfere with the study conduct. E9 Presence of other clinically significant illness: cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease, or infection or malignancy. E10 Any other condition that, in the PI's opinion, could interfere with the patient's participation in the trial, ie body weight loss to < 18kg. E11 Inability to comply with protocol. E12 Is an employee of the PI or study center, with direct involvement in the proposed study or other study under the direction of that PI or study center, as well as family members of the employee or the PI. E13 Any patient who is taking medications that increase the risk of bleeding. E14 Platelet count < 150x10^3/µl. E15 Known hypersensitivity to the study drug or to any of its components. E16 Has:
a. Hypomagnesemia (< lower limit of normal) at Screening; b. Other abnormal electrolyte values considered clinically significant by the Investigator upon medical review and in consultation with the Medical Monitor at Screening; c. Serum creatinine > upper limit of normal (ULN) at Screening. E17 Has quantitative urinalysis or urine microscopy findings above the ULN for RBCs or WBCs. E18 UPCR >= 200mg/g and UACR >=30mg/g or 24-hour urine values for protein >=200mg/24hr and albumin >=30mg/24hr at Screening. |
| Pazienti al primo trattamento: E1 Anamnesi di ipomagnesemia entro le 12 sett prima lo screening. Per pazienti di coorte TN che entrano nella parte B: E2 peso corporeo <18kg. E3 Diagnosi di diabete. E4 Inizio o modifica del dosaggio entro 12 sett prima lo screening per uno qualsiasi dei seguenti: inibitori enzima di conversione dell’angiotensina, agenti bloccanti il recettore dell’angiotensina, B-bloccanti o potassio. E5 Richiede terapia antiaritmica e/o diuretica per insufficienza cardiaca. E6. Ha un'infezione in corso o un'anamnesi di infezione nelle 12 settimane precedenti il giorno -1 che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa o antibiotici per via orale che possono influire sulla funzionalità renale o cardiaca. E7 Malattia renale nota o lesione renale acuta nelle 24 sett prima lo screening. E8 Intervento chirurgico nelle 12 sett prima lo screening, o interventi chirurgici pianificati o procedure che interferirebbero con lo studio. E9 Presenza di altre patologie clinicamente significative: malattia cardiaca, polmonare, epatica, renale, ematologica, immunologica o comportamentale, infezione o neoplasia maligna. E10 Qualsiasi altra condizione che, a giudizio del PI, possa interferire con partecipazione allo studio. E11 Incapacità di rispettare protocollo. E12 È dipendente del PI o del centro di studio, con coinvolgimento diretto nello studio o in altri studi sotto quel PI o centro di studio, nonché familiari dei dipendenti o del PI. E13 Qualsiasi paziente che assuma farmaci con aumento del rischio di sanguinamento. E14 Conta piastrinica<150×10^3µl. E15 Nota sensibilità al farmaco o a uno qualsiasi dei suoi componenti. E16 Ha: a. Ipomagnesiemia (< limite inferiore della norma) allo screening; b. Altri valori elettrolitici anormali considerati clinicamente significativi dallo dallo sperimentatore in seguito a revisione medica e in consultazione con il Monitor medico al momento dello screening; c. Creatinina sierica > limite superiore di normalità (ULN) allo screening. E17 Analisi quantitativa delle urine o risultati di microscopia delle urine al di sopra del ULN per RBC o WBC. E18 UPCR>=200mg/g e UACR>=30mg/g o valori proteina urinaria delle 24hr>=200mg/24hr e albumina>=30mg/24hr allo Screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A: - incidence of adverse events (AEs); - clinically significant laboratory abnormalities (eg, hematology, chemistry [including electrolyte], coagulation, urinalysis).
Part B: change from Baseline in dystrophin protein level (as measured by Western blot) at 28 weeks |
Parte A: - incidenza degli eventi avversi (EA); - anomalie di laboratorio clinicamente significative (ad es., ematologia, chimica [compresi elettroliti], coagulazione, analisi delle urine).
Parte B: variazione rispetto al basale del livello di proteina distrofina (misurata mediante Western blot) a 28 settimane |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A:
- All AEs will be reported from the time of providing signed informed consent/assent through the last follow-up visit.
- All the routine clinical laboratory tests will be performed during clinic visits at the time points specified in the schedule of events for part A as stated in the table 1 of the protocol.
Part B:
Muscle and skin biopsies will be collected at the time points specified in the schedule of events in table 1 and table 2 of the protocol. |
Parte A:
- Tutte le AEs saranno segnalate a partire dal momento in cui viene fornito il consenso informato/assenso firmato attraverso l'ultima visita di follow-up.
- Tutti gli esami clinici di laboratorio di routine saranno eseguiti durante le visite cliniche nei momenti specificati nel programma degli eventi per la parte A come indicato nella tabella 1 del protocollo.
Parte B:
Le biopsie muscolari e cutanee saranno raccolte nei punti temporali specificati nel calendario degli eventi di cui alla tabella 1 e alla tabella 2 del protocollo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part A:
PK parameters of SRP-5051 in plasma and urine, and of its major metabolite SRP-5051A in plasma, at each dose level.
Part B:
- change from baseline in exon-skipping level (as measured by ddPCR) at 28 weeks.
- incidence of AEs.
- incidence, severity, and reversibility of hypomagnesemia
- clinically significant laboratory abnormalities (eg, hematology, chemistry [including electrolyte], coagulation, urinalysis).
- PK parameters of SRP-5051 in plasma and urine, and of the major metabolite SRP-5051A in plasma.
- change from baseline in PDPF and mean intensity, as measured by immunofluorescence assay. |
Parte A:
Parametri PK di SRP-5051 nel plasma e nelle urine e del suo principale metabolita SRP-5051A nel plasma, a ogni livello di dose.
Parte B:
- variazione rispetto al basale nel livello di skipping dell’esone (misurato con ddPCR) a 28 settimane.
- incidenza di EA.
- incidenza, gravità e reversibilità dell'ipomagnesiemia
- anomalie di laboratorio clinicamente significative (ad es., ematologia, chimica [compresi elettroliti], coagulazione, analisi delle urine).
- parametri PK di SRP-5051 nel plasma e nelle urine e del principale metabolita SRP-5051A nel plasma.
- variazione rispetto al basale in PDPF e intensità media, misurata mediante saggio di immunofluorescenza. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part A:
PK assessments will be collected at the time points specified in the schedule of events in table 1 of the protocol.
Part B:
PK, muscle and skin biopsy, routine laboratory assessments and functional assessments will be collected at the time points specified in the schedule of events in table 1 and table 2 of the protocol. |
Parte A:
Le valutazioni dei PK saranno raccolte nei punti temporali specificati nel calendario degli eventi nella tabella 1 del protocollo.
Parte B:
La PK, la biopsia muscolare e cutanea, le valutazioni di laboratorio di routine e le valutazioni funzionali saranno raccolte nei momenti specificati nel calendario degli eventi di cui alla tabella 1 e alla tabella 2 del protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and Circulating Biomarker, Multiple-Ascending Dose Study for dose determination, then dose expansion |
| Immunogenicità e biomarcatore circolante, studio di dosaggio multiplo ascendente per la determinazione della dose, quindi espansione della dose |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Aperto, randomizzato, di dosaggio multiplo ascendente per la determinazione ed espansione della dose |
| Open and randomised. Multiple-Ascending-Dose Study for dose determination, then dose expansion |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United Kingdom |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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