| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Bronchiolitis Obliterans Syndrome in Patients Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation |
| Síndrome de bronquiolitis obliterante tras un alotrasplante de células madre hematopoyéticas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bronchiolitis Obliterans Syndrome in Patients Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation |
| Síndrome de bronquiolitis obliterante tras un alotrasplante de células madre hematopoyéticas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the tolerability and safety, of two dose levels of aerosolized L-CsA vs placebo in addition to SoC therapy for the treatment of BOS in adult allo-HSCT recipients. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la tolerabilidad y seguridad de dos niveles de dosis de L-CsA en aerosol frente a placebo, además de la terapia con SoC para el tratamiento de BOS en receptores de alo-HSCT adultos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of this study are to assess PK and exploratory efficacy and quality of life of two dose levels of aerosolized L-CsA vs placebo in addition to SoC therapy for the treatment of BOS in adult allo-HSCT recipients. |
| Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la PK y la eficacia exploratoria y la calidad de vida de dos niveles de dosis de L-CsA en aerosol frente a placebo, además de la terapia con SoC para el tratamiento de BOS en receptores de alo-HSCT adultos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Age ≥ 18 years.
2. Patient must have a history of allo-HSCT, regardless of source of stem cell or donor or indication for allo-HSCT
3. Documented diagnosis of cGvHD in any organ other than the lung. If BOS is the only manifestation of cGvHD, lung biopsy must have been performed before entering the trial to confirm BOS diagnosis.
4.Confirmed diagnosis of BOS Score 1 within > 6 months and < 3 years after allo-HSCT:
FEV1/FVC < 0.7 at Screening Visit AND
Post-bronchodilator FEV1 ≥ 60 and ≤ 79% predicted at Screening Visit AND
≥10% decline of FEV1 % predicted within 24 months prior to Screening Visit AND
Absence of acute infection in the respiratory tract.
5. Patient must be capable of understanding the purposes and risks of the study, has given written informed consent, and agrees to comply with the study requirements.
6. Patient is capable of aerosol inhalation.
7. Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at screening and at randomization visit. |
1. Edad ≥18 años.
2. El paciente debe haberse sometido a un alo-TCMH, independientemente del origen o donante de las células madre o la indicación del alo-TCMH.
3. Diagnóstico documentado de enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) en cualquier órgano excepto en los pulmones. Si el SBO es la única manifestación de la EICHc, debe haberse realizado una biopsia de pulmón antes de entrar en el ensayo para confirmar el diagnóstico de SBO.
4. Diagnóstico confirmado de SBO con puntuación 1 [Jagasia et al. 2015] en el plazo de >6 meses y <3 años tras el alo-TCMH: Volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1)/capacidad vital forzada (CVF) <0,7 en la visita de selección Y
VEF1 después de utilizar un broncodilatador ≥60 y ≤79 % del valor predicho en la visita de selección Y
Descenso ≥10 % del porcentaje predicho del VEF1 en los 24 meses anteriores a la visita de selección Y
Ausencia de infección aguda de las vías respiratorias.
5. El paciente debe ser capaz de entender los propósitos y los riesgos del estudio, haber otorgado el consentimiento informado por escrito y aceptar cumplir con los requisitos del estudio.
6. El paciente debe ser capaz de inhalar aerosoles.
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa en la selección y en la visita de aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Active bacterial, viral (as confirmed by multiplex PCR) or fungal infection not successfully resolved at least 4 weeks prior to the Screening Visit.
2.Chronic renal dysfunction with serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL or need for renal dialysis.
3.Chronic hepatic dysfunction with serum total bilirubin > 5x upper limit of normal (ULN), transaminases > 5x ULN, or alkaline phosphatase > 5x ULN.
4. Evidence of relapse of the primary malignancy which warranted allogeneic bone marrow transplant.
5. Use of azithromycin within 4 weeks prior to Randomization (Visit 1).
6. Use of zafirlukast during the study period.
7. Chronic oxygen use or use of non-invasive ventilation.
8. Active smokers (i.e. any kind of inhaled nicotine consumption).
9. Pregnant women or women who are unwilling to use appropriate birth control to avoid pregnancy over the course of the clinical trial (for details see Appendix II).
10. Women who are currently breastfeeding.
11. Known hypersensitivity to L-CsA or to cyclosporine A.
12. Patients who do not tolerate administration of inhaled bronchodilators (e.g., salbutamol).
13. Patients with life-expectancy of less than 6 months.
14. Treatments with other Investigational Medicinal Products (IMPs) or previous therapies within four weeks or five times half-life of
the drug, whichever is longer prior to screening and during the study. Participation in registries, considering the before, is allowed.
15. Psychiatric disorders or altered mental status precluding understanding of the informed consent process and/or completion
of the necessary procedures.
16. Any co-existing medical condition that in the Investigator’s judgment will substantially increase the risk associated with the patient’s participation in the clinical trial.
17. Pre-scheduled hospitalizations, surgeries or interventions planned
to be performed after obtaining Informed Consent for this study. |
1. Infección bacteriana, vírica (confirmada mediante PCR múltiple) o fúngica activa no resuelta con éxito al menos 4 semanas antes de la visita de selección.
2. Disfunción renal crónica con creatinina sérica ≥2,5 mg/dl o necesidad de diálisis renal.
3. Disfunción hepática crónica con bilirrubina sérica total >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas >5 veces el LSN o fosfatasa alcalina >5 veces el LSN.
4. Indicios de recidiva de la neoplasia maligna primaria que requirió el alotrasplante de médula ósea.
5. Uso de azitromicina en las 4 semanas anteriores a la aleatorización (visita 1).
6. Uso de zafirlukast durante el periodo del estudio.
7. Uso crónico de oxígeno o uso de ventilación no invasiva.
8. Fumadores activos (es decir, cualquier tipo de consumo de nicotina inhalada).
9. Mujeres embarazadas o mujeres que no quieran utilizar un anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el ensayo clínico (ver el Anexo II para más información).
10. Mujeres que estén actualmente en periodo de lactancia materna.
11. Hipersensibilidad conocida a L-CsA o a la ciclosporina A.
12. Pacientes que no toleran la administración de broncodilatadores inhalados (p. ej., salbutamol).
13. Pacientes con una esperanza de vida inferior a 6 meses.
14. Tratamientos con otros productos en fase de investigación (PEI) o tratamientos previos en el plazo de cuatro semanas o cinco veces la semivida del medicamento, cualquiera que sea más largo, antes de la selección y durante el estudio. Se permite la participación en registros, teniendo en cuenta lo anterior.
15. Pacientes con trastornos psiquiátricos o alteraciones del estado mental que les impidan entender el proceso para otorgar el consentimiento informado y/o completar los procedimientos necesarios.
16. Cualquier afección médica coexistente que, en opinión del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado a la participación del paciente en el ensayo clínico.
17. Hospitalizaciones, intervenciones quirúrgicas o intervenciones previamente programadas a realizar después de obtener el consentimiento informado para este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
IMP tolerability and safety during the first 4 weeks of treatment
IMP Tolerability Parameters:
• Local Tolerability:
o Cough
o Wheezing
o Bronchospasm
o Throat irritation
o Change in FEV1
•Overall Tolerability:
o Clinical Global Impressions (CGI) scale
o Investigator’s tolerability assessment at Visit 3
Safety Parameters:
• Adverse events (AEs)
• Serious adverse events (SAEs)
• Clinical laboratory values
• Vital signs |
Tolerabilidad y seguridad del medicamento en investigación durante las primeras 4 semanas de tratamiento.
Parámetros de tolerabilidad del medicamento en investigación:
• Tolerabilidad local:
o Tos
o Sibilancias
o Broncoespasmo.
o Irritación de garganta.
o Cambio en el VEF1
• Tolerabilidad global:
o Escala de impresión clínica global (CGI).
o Evaluación de tolerabilidad del investigador en la visita 3.
Parámetros de seguridad:
• Acontecimientos adversos (AA).
• Acontecimientos adversos graves (AAG).
• Valores de laboratorio clínico.
• Constantes vitales. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
IMP tolerability and safety during the first 4 weeks of treatment
Please refer to 'Schedule of Activities' in the Protocol |
Tolerabilidad y seguridad del medicamento en investigación durante las primeras 4 semanas de tratamiento.
Por favor, consulte el Calendario de actividades en el protocolo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
IMP tolerability and safety during the first 12 weeks of treatment;
IMP Tolerability Parameters:
• Local Tolerability:
o Cough
o Wheezing
o Bronchospasm
o Throat irritation
o Change in FEV1
•Overall Tolerability:
o Clinical Global Impressions (CGI) scale
o Investigator’s tolerability assessment at Visit 3
Safety Parameters:
• Adverse events (AEs)
• Serious adverse events (SAEs)
• Clinical laboratory values
• Vital signs
CsA Pharmacokinetic Parameters:
o Cmax
o tmax
o AUC0-4h
• Whole blood trough levels |
Tolerabilidad y seguridad del medicamento en investigación durante las primeras 12 semanas de tratamiento.
Parámetros de tolerabilidad del medicamento en investigación:
• Tolerabilidad local:
o Tos
o Sibilancias
o Broncoespasmo.
o Irritación de garganta.
o Cambio en el VEF1
• Tolerabilidad global:
o Escala de impresión clínica global (CGI).
o Evaluación de tolerabilidad del investigador en la visita 3.
Parámetros de seguridad:
• Acontecimientos adversos (AA).
• Acontecimientos adversos graves (AAG).
• Valores de laboratorio clínico.
• Constantes vitales.
Parámetros farmacocinéticos de CsA
o Cmáx
o tmáx
o AUC0-4h
• Niveles mínimos en sangre entera |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
IMP tolerability and safety during the first 12 weeks of treatment;
Pharmacokinetic Parameters:
• PK: (Week 0) at pre-dose; directly after end of inhalation; 15, 30, and 45 minutes, and 1, 1.5, 2, and 4 hours after end of inhalation:
• Whole blood trough levels (at Weeks 2, 4, 8, and 12)
Please refer to 'Schedule of Activities' in the Protocol |
Tolerabilidad y seguridad del medicamento en investigación durante las primeras 12 semanas de tratamiento.
Parámetros farmacocinéticos:
• FC: (Semana 0) antes de la dosis; directamente después de finalizar la inhalación; 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,5, 2 y 4 horas después de finalizar la inhalación:
• Niveles mínimos en sangre entera (en las semanas 2, 4, 8 y 12).
Por favor, consulte el Calendario de actividades en el protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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