| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adults with Warm Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Adultos con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002285 |
| E.1.2 | Term | Anemia hemolytic autoimmune (NOS) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the efficacy of M281 in patients with warm autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) |
| evaluar la eficacia de M281 en pacientes con anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes (AHAIac). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to evaluate the:
• impact of M281 on the ability to decrease oral corticosteroids
• association between IgG reduction and Hgb/hemolysis parameters
• effects of M281 on normalization of hemoglobin (Hgb) level
• effects of M281 on normalization of hemolytic markers
• effects of M281 on the ability to achieve a durable increase in, and stability of, Hgb level
• impact of M281 treatment on fatigue |
Los objetivos secundarios consisten en evaluar:
• Efecto de M281 sobre la capacidad de reducir los corticosteroides orales.
• Asociación entre la reducción de IgG y la hemoglobina (Hb)/parámetros de hemólisis.
• Efectos de M281 sobre la normalización de la concentración de hemoglobina.
• Efectos de M281 sobre la normalización de los marcadores hemolíticos.
• Efectos de M281 sobre la capacidad de lograr un aumento duradero, así como la estabilidad, de la concentración de hemoglobina.
• Efecto del tratamiento con M281 sobre el cansancio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female >= 18 years of age.
2. Diagnosed with active primary or secondary wAIHA, defined as having all of the following:
a.Hemoglobin level <9 g/dL or <10 g/dL if symptomatic or on corticosteroids/immunosuppressants AND
b.Signs of hemolysis, defined as: lactate dehydrogenase (LDH) levels above the upper limit of normal (ULN), or haptoglobin below the lower limit of normal, or total bilirubin above the ULN AND
c.Serological evidence of anti-erythrocyte antibodies associated with a positive DAT that is either positive for IgG only or is positive for IgG and C3d (fragment of the third component of complement) at time of diagnosis.
3.Has been diagnosed with wAIHA for at least 3 months, has received standard of care treatment for wAIHA but is not currently under adequate control
4.If on corticosteroids, are on a dose that has been stable for at least 14 days prior to randomization.
5.If currently receiving immunosuppressants, has been on a stable dose for 30 days prior to Screening. Allowed concomitant immunosuppressants are azathioprine, mycophenolate mofetil/mycophenolic acid, cyclosporine, cyclophosphamide.
6.Have a platelet count >=30 × 109/L.
7.Have screening serum albumin and serum calcium concentrations within the normal range.
8.Have screening total serum IgG of at least 600 mg/dL.
9.Have a screening creatine kinase (CK) value <2 × ULN.
10.Have a negative QuantiFERON®-TB Gold test.
11.Patients who have undergone splenectomy must be at least 3 months post resection prior to screening and must be vaccinated as per the United States Center for Disease Control and Prevention (CDC) annual Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older, United States
12.Patients with autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis) and lymphoproliferative disorders may be eligible if they are stable (no changes in concomitant disease-related medications and severity of disease for at least 3 months). Patients with lymphoproliferative disease must have a low grade, be stable and be, in the opinion of the Investigator, unlikely to require chemotherapy or monoclonal antibody therapy during the study. Patients requiring change of treatment or new treatment (but not rescue therapy) during the study will be terminated from the study.
13.Have sufficient venous access to allow drug administration by IV infusion and blood sampling as per the protocol.
14.Women of childbearing potential (WOCBP), defined as women physiologically capable of becoming pregnant, must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at Baseline. Menopausal women must have an elevated serum follicle-stimulating hormone (FSH) level at Screening; if the FSH is not elevated, they are considered to be of childbearing potential and must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at Baseline to be eligible.
15.Women of childbearing potential (including menopausal women who do not have elevated FSH) must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) during the study and for 30 days after the last study treatment.
16.Male patients must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) to avoid pregnancy of the patient’s partner(s) during the study and for 100 days following the last study treatment, unless the patient provides documentation of a vasectomy at least 6 months prior to Screening. Male patients must also abstain from sperm donation during the study and for 100 days following the last treatment.
17.Are able to understand and voluntarily provide written informed consent to participate in the study and comply with all study procedures. |
1. 18 años o más de edad.
2. Diagnostico de AHAIac primaria o secundaria activa, definida como la presencia de todo lo siguiente:
a.Concentración de hemoglobina < 9 g/dl o < de10 g/dl si el paciente se encuentra sintomático o en tratamiento con corticosteroides o inmunodepresores Y
b.Signos de hemólisis, definidos como: concentración de LDH > LSN, haptoglobina < LSN o bilirrubina total > LSN Y
c.Datos serológicos de anticuerpos antieritrocitarios asociados a una PAD positiva que sea positiva exclusivamente para IgG o positiva para IgG y C3d en el momento del diagnóstico.
3.Diagnostico de AHAIac mínimo de 3 meses y ha recibido el tratamiento habitual contra la AHAIac, pero actualmente no muestra un control adecuado.
4.En caso de estar recibiendo corticosteroides, el paciente ha recibido una dosis estable durante al menos 14 días antes de la aleatorización.
5.En caso de estar recibiendo inmunodepresores, el paciente ha recibido una dosis estable durante 30 días antes de la selección. Los inmunodepresores concomitantes permitidos son: azatioprina, micofenolato mofetilo/ácido micofenólico, ciclosporina y ciclofosfamida.
6.Recuento de plaquetas >= 30 × 109/l.
7.Concentraciones séricas de albúmina y calcio de selección dentro del intervalo normal.
8.IgG sérica total de selección >= 600 mg/dl.
9.Valor de CK de selección < 2 veces el LSN.
10.Resultado negativo en la prueba QuantiFERON®-TB Gold.
11.En los pacientes que se hayan sometido a una esplenectomía deberá haber transcurrido un mínimo de 3 meses desde la resección antes de la selección y tendrán que estar vacunados conforme al calendario recomendado de vacunación anual para adultos de 19 años o más de los CDC de EE.UU o conforme a las directrices específicas del país.
12.Los pacientes con enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistémico o artritis reumatoide) y trastornos linfoproliferativos podrán participar siempre que se encuentren estables (sin modificaciones de los medicamentos concomitantes relacionados con la enfermedad ni de la gravedad de la enfermedad durante un mínimo de 3 meses). Los pacientes con enfermedades linfoproliferativas deberán tener un grado bajo, encontrarse estables y, en opinión del investigador, tener pocas probabilidades de necesitar quimioterapia o tratamiento con anticuerpos monoclonales durante el estudio. Los pacientes que requieran una modificación del tratamiento o un nuevo tratamiento (pero no tratamiento de rescate) durante el estudio serán retirados del estudio.
13.Acceso venoso suficiente para permitir la administración del fármaco en infusión IV y la obtención de muestras de sangre conforme al protocolo.
14.Las MEF, definidas como las fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita basal. Las mujeres menopáusicas deberán tener una concentración sérica elevada de FSH en la visita de selección; si la FSH no está elevada, se considerarán en edad fértil .
15.Las MEF (incluidas las mujeres menopáusicas que no presenten una concentración elevada de FSH) deberán comprometerse a mantener abstinencia total o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado utilizado en combinación con un método de barrera adicional) durante el estudio y durante 30 días después del último tratamiento del estudio.
16.Los varones deberán comprometerse a mantener abstinencia total o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado utilizado en combinación con un método de barrera adicional) para evitar el embarazo de sus parejas durante el estudio y hasta 100 días después del último tratamiento del estudio, a menos que faciliten documentación de una vasectomía practicada un mínimo de 6 meses antes de la selección Los varones también deberán abstenerse de donar semen durante el estudio y hasta 100 días después del último tratamiento.
17.Capacidad para comprender y otorgar voluntariamente el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y pata cumplir todos los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Have received a transfusion within 30 days prior to randomization.
2.Have any other associated cause of hereditary or acquired hemolytic anemia.
3.Have received rituximab within 6 months prior to randomization.
Note: Patients who received rituximab within 3 months but have evidence of worsening hemolysis (defined as LDH levels above ULN or haptoglobin levels below the lower limit of the normal range (LLN) or total bilirubin levels above the ULN) may be included in the study.
4. Has received IVIG within 6 weeks prior to randomization on Day 1. The patient may be re-screened after the exclusionary period of 6 weeks has passed.
5.Have cold antibody AIHA, cold agglutinin syndrome, mixed type (ie, warm and cold) AIHA, or paroxysmal cold hemoglobinuria.
6.Have a severe infection (eg, pneumonia, biliary tract infection, diverticulitis, Clostridium difficile infection) that requires parenteral anti-infectives and/or hospitalization, and/or is assessed as serious/clinically significant by the Investigator, within 8 weeks prior to screening. The patient may be re-screened after the 8 week exclusionary period has passed. Any patient with an infection requiring oral anti-infectives (eg, sinusitis, bronchitis, uncomplicated urinary tract infection) within 4 weeks prior to screening will be excluded, but may be subsequently re-screened after the 4 week exclusionary period has passed.
7.Have a chronic infection (eg, bronchiectasis, chronic osteomyelitis, chronic pyelonephritis) or require chronic treatment with anti-infectives (eg, antibiotics, antivirals).
8.Have received a live vaccine within 3 months prior to screening, or have a known need to receive a live vaccine during the study or within at least 3 months after the last dose of study drug. The patient may be re screened after the 3 month exclusionary period has ended.
9.Has any confirmed or suspected clinical immunodeficiency syndrome not related to treatment of his/her wAIHA, or has a family history of congenital or hereditary immunodeficiency unless confirmed absent in the patient.
10.Have a known history of, or positive test result for human immunodeficiency virus-1 (HIV 1) and HIV 2 antibodies, hepatitis B virus (HBV core antigen), or hepatitis C virus (HCV).
Note: Patients with past HCV may be included in the study if they have a documented negative HCV ribonucleic acid level in the serum at 12 weeks or longer after the completion of HCV therapy 11.Are currently breastfeeding, pregnant, intend to become pregnant during the study, or are planning egg donation during the study or within 30 days after the last dose of study drug.
12.-Have current alcohol/substance abuse/dependence, a history of alcohol/substance abuse/dependence within the 12 months prior to screening, or, in the Investigator’s opinion, show evidence of ongoing alcohol/substance abuse/dependence.
13.-Are currently participating in another interventional clinical trial or have received any investigational drug within the past 3 months.
14.-Have had any major surgery within 3 months prior to screening or have plans for or have been scheduled for any elective surgery or major dental procedure during the study.
15.-.Have a history of a major organ transplant (eg, heart, lung, kidney, liver), or hematopoietic stem cell/marrow transplant.
16.-Have a history of severe and/or uncontrolled hepatic, gastrointestinal, renal, pulmonary, cardiovascular, psychiatric, neurological, or musculoskeletal disorder, hypertension, or any other medical or uncontrolled autoimmune disorder that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the patient’s full participation in the study, or might jeopardize the safety of the patient or the validity of the study results.
17.Received treatment for non-lymphoid malignancy within 1 year prior to screening, with the exceptions of properly treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or properly treated carcinoma in situ of the cervix.
18.Have a hypersensitivity to M281 or any constituent of the study drug solution.
19.Have had a prior severe therapeutic drug reaction that included shock or severe hypersensitivity. |
1.Recepción de una transfusión en los 30 días previos a la aleatorización.
2.Presencia de cualquier otra causa asociada de anemia hemolítica hereditaria o adquirida.
3.Recepción de rituximab en los 6 meses previos a la aleatorización.
Nota: Los pacientes que hayan recibido rituximab en los 3 meses previos pero que presenten signos de empeoramiento de la hemólisis (definido como una concentración de LDH por encima del LSN, una concentración de haptoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) o una concentración de bilirrubina total por encima del LSN) podrán participar en el estudio.
4.- Recepción de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) 6 semanas antes de la aleatorizacion en el Dia 1. Los pacientes pueden ser re-seleccionados una vez hayan pasado el periodo de exclusion correspondiente a las 6 semanas.
5.-Presencia de AHAI por anticuerpos fríos, síndrome por aglutininas frías, AHAI de tipo mixto o hemoglobinuria paroxística por anticuerpos fríos.
6.-Presencia de una infección grave (p. ej., neumonía, infección de las vías biliares, diverticulitis o infección por Clostridium difficile) con necesidad de antiinfecciosos parenterales u hospitalización, o que el investigador considere grave o clínicamente significativa en las 8 semanas previas a la selección. Podrá repetirse el proceso de selección del paciente una vez transcurrido el período de exclusión de 8 semanas. Se excluirá a los pacientes con una infección que requiera antiinfecciosos orales en las 4 semanas previas a la selección, pero podrá repetirse el proceso de selección una vez transcurrido el período de exclusión de 4 semanas.
7.Presencia de una infección crónica (p. ej., bronquiectasias, osteomielitis crónica o pielonefritis crónica) o necesidad de tratamiento prolongado con antiinfecciosos (p. ej., antibióticos o antivirales).
8.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 3 meses previos a la selección o necesidad conocida de recibir una vacuna de microorganismos vivos durante el estudio o en los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Podrá repetirse el proceso de selección del paciente una vez finalizado el período de exclusión de 3 meses.
9.-Confirmación o sospecha clinica de algún síndrome de inmunodeficiencia que no esté relacionado con el tratamiento de su AHAIac, o antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria, a menos que se confirme ausente en el paciente.
10.Antecedentes o resultado positivo de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH 1) y VIH 2 , virus de la hepatitis B (antígeno nuclear del VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Los pacientes con infección pasada por el VHC podrán participar en el estudio siempre que presenten una concentración sérica negativa documentada de ácido ribonucleico del VHC 12 semanas o más después de finalizar el tratamiento contra el VHC.
11.Embarazo, lactancia, intención de quedarse embarazada durante el estudio o previsión de donar óvulos durante el estudio o en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
12.Presencia de abuso/dependencia de alcohol o sustancias, antecedentes de abuso/dependencia de alcohol o sustancias en los 12 meses previos a la selección o, en opinión del investigador, indicios de abuso/dependencia de alcohol o sustancias persistente.
13.Participación activa en otro ensayo clínico intervencionista o recepción de cualquier fármaco en investigación en los 3 últimos meses.
14.Intervención de cirugía mayor en los 3 meses previos a la selección o previsión de una intervención quirúrgica programada o un procedimiento dental importante durante el estudio.
15.Antecedentes de trasplante de un órgano importante (p. ej., corazón, pulmón, riñón o hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas o médula ósea.
16.Antecedentes de trastorno hepático, gastrointestinal, renal, pulmonar, cardiovascular, psiquiátrico, neurológico o musculoesquelético grave o no controlado, hipertensión o cualquier otro trastorno médico o autoinmunitario que, en opinión del investigador, pueda interferir en la participación plena del paciente en el estudio o poner en peligro la seguridad del paciente o la validez de los resultados del estudio.
17.Recepción de tratamiento por una neoplasia maligna no linfoide en el año previo a la selección, a excepción de un carcinoma basocelular o espinocelular de piel debidamente tratado o un carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado.
18.Hipersensibilidad a M281 o a alguno de los componentes de la solución del fármaco del estudio.
19.Reacción farmacológica grave previa que cursara con shock o hipersensibilidad grave. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the attainment of the following at 3 consecutive visits, where at least the first is at or before Week 16, without the need of rescue therapy:
• Hgb level >=10 g/dL AND
• An increase from baseline in Hgb >=2 g/dL
The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. For example, if a patient attained the above criteria at weeks 18, 20, and 22 and not before, this patient would not be considered a success. If the patient attained the criteria at weeks 16, 18, and 20, the patient would be considered a success.
In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success.
Patients who took rescue therapy before reaching the criteria will be treated as having failed the primary efficacy outcome.
If a patient has missing Hgb at both baseline and screening but is randomized by mistake, the patient will be excluded from the ITT analysis. This situation is unlikely to happen because the IVRS system requires screening Hgb for randomization to occur. |
El criterio de valoración principal de la eficacia será la consecución de todo lo siguiente en 3 visitas consecutivas, la primera de las cuales como mínimo deberá tener lugar en la semana 16 o antes, sin necesidad de tratamiento de rescate:
• Concentración de hemoglobina >= 10 g/dl Y
• Aumento de la hemoglobina >= 2 g/dl con respecto al valor basal.
La primera de las tres visitas consecutivas deberá tener lugar en la semana 16 o antes para que se puedan cumplir los criterios de éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. Por ejemplo, si un paciente alcanzó los criterios anteriores en las semanas 18, 20 y 22, y no antes, no se le considerará un éxito. Si el paciente alcanzó los criterios en las semanas 16, 18 y 20, se le considerará un éxito.
En caso de que falte una de las 3 observaciones de hemoglobina consecutivas y de que las otras 2 cumplan los criterios anteriores, la siguiente observación de hemoglobina no omitida también deberá cumplir los criterios para que el paciente pueda considerarse un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. No se permite más de una observación omitida. Por ejemplo, si un paciente alcanzó los criterios en las semanas 14, 16 y 20, y le falta un valor en la semana 18, se le consideraría un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. Si el paciente cumplió los criterios en las semanas 14, 18 y 22, pero le faltan datos en las semanas 16 y 20, no se le consideraría un éxito.
Se considerará que los pacientes que hayan recibido tratamiento de rescate antes de alcanzar los criterios no han cumplido el criterio de valoración principal de la eficacia. Si un paciente no dispone de un valor de hemoglobina en el momento basal ni en la selección, pero es aleatorizado por error, será excluido del análisis IT. Es improbable que se produzca esta situación porque el IVRS exige una determinación de la hemoglobina en la selección para la aleatorización. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success. |
| La primera de las 3 visitas consecutivas será en la semana 16 o antes. En caso de que falte 1 de las 3 observaciones de Hb consecutivas y de que las otras 2 cumplan los criterios anteriores, la siguiente observación de HB no omitida también deberá cumplir los criterios para que el paciente pueda considerarse un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. No se permite más de una observación omitida. Ej. si un paciente alcanzó los criterios en las semanas 14, 16 y 20, y le falta un valor en la semana 18, se le consideraría un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. Si el paciente cumplió los criterios en las semanas 14, 18 y 22, pero le faltan datos en las semanas 16 y 20, no se le consideraría un éxito. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The following are secondary efficacy outcome measures:
• Change in oral corticosteroid use
o Overall percentage of patients that achieved any reduction in the daily dose of corticosteroids while maintaining Hgb response from baseline to the end of the double-blind period
o Percent reduction in daily corticosteroid dose in each group between baseline and the end of the double-blind period
• Association between IgG reduction and Hgb/hemolysis parameters
o Hgb range at steady state (estimated using a model-based longitudinal analysis of Hgb/hemolysis parameters in relationship to IgG level and dose regimen)
• Normalization of Hgb level
o Hgb level and change from baseline in Hgb level through Week 16
o Hgb level and change from baseline in Hgb level throughout the study
• Normalization of hemolytic markers
o Attainment of a 2 g/dL Hgb increase from baseline AND normal LDH and haptoglobin levels at any time during the study
o Attainment of a 2 g/dL Hgb increase from baseline AND normal LDH and haptoglobin levels at 3 consecutive visits
• Duration of response
o Duration from the first time point at which the criteria for the primary efficacy endpoint is met until the time point at which it is no longer met
o Females: attainment and maintenance of a Hgb level of 11 g/dL during the 24 week double-blind period; Males: attainment and maintenance of a Hgb level of 12 g/dL during the 24 week double-blind period
• Change in the level of patient fatigue
o Change from baseline in the total score from the FACIT-Fatigue Scale at the end of the double-blind period.
Secondary endpoints will be summarized descriptively. Categorical variables will be summarized by treatment group using frequencies and percentages. Differences between each M281 group and placebo will be summarized as differences in proportions. Baseline adjusted estimates of the treatment effect of each M281 group versus placebo will also be derived using logistic regression with treatment group and the stratification factor (screening Hgb) as covariates. The influence of other covariates may be explored. Percentage reduction in corticosteroid dose, duration of efficacy response, Hgb level, and change from baseline in total score from FACIT-Fatigue Scale will be summarized as continuous variables by treatment group using descriptive statistics such as n, mean, median, standard deviation, minimum, and maximum. Differences between each M281 group and placebo will be summarized as differences of means. Baseline adjusted estimates of the treatment effect of each M281 group versus placebo will also be derived using linear regression with treatment group and stratification factor (screening Hgb) as covariates. Mixed models will be used to evaluate Hgb levels longitudinally in relationship to IgG reductions and dose regimens. The influence of other covariates may be explored. Where appropriate, 95% CIs around point estimates will be presented.
Additional details on analysis of secondary endpoints will be described in the SAP. |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son:
• Cambio en el uso de corticosteroides orales.
o Porcentaje global de pacientes que logren cualquier reducción de la dosis diaria de corticosteroides manteniendo la respuesta de hemoglobina entre el momento basal y el final del período doble ciego.
o Reducción porcentual de la dosis diaria de corticosteroides en cada grupo entre el momento basal y el final del período doble ciego.
• Asociación entre la reducción de IgG y la hemoglobina/parámetros de hemólisis.
o Intervalo de hemoglobina en estado de equilibrio (calculado mediante un análisis longitudinal basado en un modelo de hemoglobina/parámetros de hemólisis en relación con la concentración de IgG y la pauta posológica).
• Normalización de la concentración de hemoglobina
o Concentración de hemoglobina y variación de la hemoglobina entre el momento basal y la semana 16.
o Concentración de hemoglobina y variación de la concentración de hemoglobina con respecto al momento basal durante todo el estudio.
• Normalización de los marcadores hemolíticos
o Consecución de un aumento de la hemoglobina de 2 g/dl con respecto al valor basal Y concentraciones normales de LDH y haptoglobina en cualquier momento durante el estudio.
o Consecución de un aumento de la hemoglobina de 2 g/dl con respecto al valor basal Y concentraciones normales de LDH y haptoglobina en 3 visitas consecutivas.
• Duración de la respuesta
o Duración del tiempo transcurrido entre el primer momento en el que se cumplan los criterios del criterio de valoración principal de la eficacia y el momento en el que dejen de cumplirse.
o Mujeres: consecución y mantenimiento de una concentración de hemoglobina de 11 g/dl durante el período doble ciego de 24 semanas; varones: consecución y mantenimiento de una concentración de hemoglobina de 12 g/dl durante el período doble ciego de 24 semanas.
• Variación del nivel de cansancio del paciente.
o Variación de la puntuación total en la escala FACIT-Cansancio entre el momento basal y el final del período doble ciego.
Los criterios de valoración secundarios se resumirán de manera descriptiva. Las variables categóricas se resumirán por grupo de tratamiento mediante frecuencias y porcentajes. Las diferencias entre cada grupo de M281 y el grupo de placebo se resumirán como diferencias en las proporciones. También se obtendrán estimaciones ajustadas basales del efecto del tratamiento de cada grupo de M281 frente al grupo de placebo mediante regresión logística, con el grupo de tratamiento y el factor de estratificación (hemoglobina en la visita de selección) como covariables. Podrá investigarse la influencia de otras covariables. La reducción porcentual de la dosis de corticosteroides, la duración de la respuesta de eficacia, la concentración de hemoglobina y la variación con respecto al valor basal de la puntuación total en la escala FACIT-Cansancio se resumirán como variables continuas por grupo de tratamiento mediante estadísticos descriptivos como n, media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo. Las diferencias entre cada grupo de M281 y el grupo de placebo se resumirán como diferencias de las medias. También se obtendrán estimaciones ajustadas basales del efecto del tratamiento de cada grupo de M281 frente al grupo de placebo mediante regresión lineal, con el grupo de tratamiento y el factor de estratificación (hemoglobina en la visita de selección) como covariables. Se utilizarán modelos mixtos para evaluar longitudinalmente las concentraciones de hemoglobina en relación con las reducciones de la IgG y las pautas posológicas. Podrá investigarse la influencia de otras covariables. Cuando proceda, se presentarán los IC del 95% alrededor de las estimaciones puntuales.
En el PAE se describirán más detalles sobre los análisis de los criterios de valoración secundarios. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success. |
| La primera de las 3 visitas consecutivas será en la semana 16 o antes. En caso de que falte 1 de las 3 observaciones de Hb consecutivas y de que las otras 2 cumplan los criterios anteriores, la siguiente observación de HB no omitida también deberá cumplir los criterios para que el paciente pueda considerarse un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. No se permite más de una observación omitida. Ej. si un paciente alcanzó los criterios en las semanas 14, 16 y 20, y le falta un valor en la semana 18, se le consideraría un éxito en el criterio de valoración principal de la eficacia. Si el paciente cumplió los criterios en las semanas 14, 18 y 22, pero le faltan datos en las semanas 16 y 20, no se le consideraría un éxito. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tolerabilidad e inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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