| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adults with Warm Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Adulti con anemia emolitica autoimmune calda |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Autoimmune Hemolytic Anemia |
| Anemia emolitica autoimmune |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002285 |
| E.1.2 | Term | Anemia hemolytic autoimmune (NOS) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the efficacy of M281 in patients with warm autoimmune hemolytic anemia (wAIHA) |
| L'obiettivo primario è valutare l'efficacia di M281 in pazienti con anemia emolitica autoimmune calda (wAIHA). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to evaluate the:
- Impact of nipocalimab treatment on fatigue
- Effects of nipocalimab on normalization of hemolytic markers
- Impact of nipocalimab on the ability to decrease use of oral corticosteroids
-Association between immunoglobulin G (IgG) reduction and Hgb/hemolysis parameters
-Effects of nipocalimab on normalization of hematologic and hemolytic parameters
-Effects of nipocalimab on the time to, and the duration of, Hgb response
-Effects of nipocalimab on quality of life and clinical status |
Gli obiettivi secondari consistono nel valutare:
- Impatto del trattamento con nipocalimab sull’affaticamento
- Effetti di nipocalimab sulla normalizzazione dei marcatori emolitici
- Impatto di nipocalimab sulla capacità di ridurre l’uso di corticosteroidi oral
- Associazione tra riduzione delle immunoglobuline G (IgG) e i parametri di Hgb/emolisi
- Effetti di nipocalimab sulla normalizzazione dei parametri ematologici ed emolitici
- Effetti di nipocalimab sul tempo e sulla durata della risposta dell’Hgb
- Effetti di nipocalimab sulla qualità della vita e sullo stato clinico |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria - Double blind period
1. Male or female =18 years of age.
2. Diagnosed with active primary or secondary wAIHA, defined as having all of the following:
a.Hemoglobin concentration <9 g/dL or <10 g/dL if symptomatic or on corticosteroids/immunosuppressants AND
b.Signs of hemolysis, defined as: lactate dehydrogenase (LDH) levels above the upper limit of normal (ULN), or haptoglobin below the lower limit of normal, or indirect bilirubin above the ULN AND
c.Serological evidence of anti-erythrocyte antibodies associated with a DAT that is either positive for IgG only or is positive for IgG and C3d (fragment of the third component of complement) at screening.
3.Has been diagnosed with wAIHA for at least 3 months, and currently receiving or has previously received treatment for wAIHA (treatment naive patients not eligible)
4.If on corticosteroids, the dose must be stable for at least 14 days prior to randomization.
5.If currently receiving immunosuppressants, treatment must be stable for 30 days prior to Screening. Allowed concomitant immunosuppressants are azathioprine, mycophenolate mofetil/mycophenolic acid, cyclosporine, cyclophosphamide.
6.Have a platelet count =30 × 109/L.
7.Have a negative QuantiFERON®-TB Gold test.
8.Patients who have undergone splenectomy must be at least 3 months post resection prior to screening and must be vaccinated as per the United States Center for Disease Control and Prevention (CDC) annual Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or
Older, United States
9.Patients with other autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis) or lymphoproliferative disorders may be eligible if they are stable (no changes in concomitant disease-related medications and severity of disease for at least 3 months prior to screening). Patients with lymphoproliferative disease must have a low grade, be stable and be, in the opinion of the Investigator, unlikely to require chemotherapy or monoclonal antibody therapy during the study.
Patients requiring change of treatment or new treatment (but not rescue therapy for wAIHA) during the study will be terminated from the study
10.Have sufficient venous access to allow drug administration by IV infusion and blood sampling as per the protocol.
11.Women of childbearing potential, defined as women physiologically capable of becoming pregnant, must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at Baseline.
Menopausal women must have an elevated serum follicle-stimulating hormone (FSH) level at Screening; if the FSH is not elevated, they are considered to be of childbearing potential and must have a negative serum pregnancy test at screening and a negative urine pregnancy test at Baseline to be eligible.
12.Women of childbearing potential (including menopausal women who do not have elevated FSH) must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) during the study and for 30 days after the last study treatment.
(for the complete list, please refer to the attached Protocol synopsis)
Inclusion criteria-Open-Label Extension
1.Have completed the double-blind period (through Week 24), or have required rescue therapy after Week 4 of the double-blind period, or failed to demonstrate an increase from baseline in Hgb of at least 1 g/dL at or after Week 16 of the double-blind period.
2.Are able to understand and voluntarily provide written informed consent to participate in the OLE period and comply with all study procedures.
Inclusion Criteria #6, #9, #11, #12, and #13 from the Double-blind Period (Protocol Section 4.2.1) also apply to enrollment in the OLE |
Criteri di inclusione, Periodo in doppio cieco
1. Sesso maschile o femminile di età =18 anni.
2. Diagnosi di wAIHA primaria o secondaria attiva, definita dalle seguenti caratteristiche:
a. Concentrazione di emoglobina <9 g/dl o <10 g/dl in caso di malattia sintomatica o trattata con corticosteroidi/immunosoppressori E
b. Segni di emolisi, definiti da livelli di lattato deidrogenasi (LDH) superiori al limite superiore della norma (ULN) o aptoglobina al di sotto del limite inferiore della norma o bilirubina indiretta al di sopra dell'ULN E
c. Evidenza sierologica di anticorpi anti-eritrociti associati a test DAT che sia positivo per IgG soltanto o positivo per IgG e C3d (frammento del terzo componente del complemento) al momento dello screening.
3. Diagnosi di wAIHA da almeno 3 mesi, e trattamento per wAIHA in corso, OPPURE trattamento per wAIHA già ricevuto (i pazienti naïve al trattamento non sono eleggibili)
4. In caso di trattamento con corticosteroidi, la dose deve essere stabile per almeno 14 giorni prima della randomizzazione.
5. In caso di trattamento con immunosoppressori, il trattamento deve essere stabile per 30 giorni prima dello screening. I farmaci immunosoppressori concomitanti consentiti sono azatioprina, micofenolato mofetile/acido micofenolico, ciclosporina, ciclofosfamide.
6. Conta piastrinica =30 x 10P9P/l.
7. Risultato negativo del test QuantiFERONP®P-TB Gold.
8. I pazienti splenectomizzati devono aver superato almeno 3 mesi dalla resezione prima dello screening ed essere vaccinati secondo il Programma annuale di immunizzazione raccomandato dal Centro nazionale per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) degli Stati Uniti per gli adulti di età uguale o superiore a 19 anni, Stati Uniti.
9. I pazienti con un’altra malattia autoimmune (es. lupus eritematoso sistemico o artrite reumatoide) o disturbi linfoproliferativi possono essere eleggibili se stabili (nessuna modifica dei farmaci concomitanti correlati alla malattia e variazione della gravità della malattia da almeno 3 mesi prima dello screening). I pazienti con sindrome linfoproliferativa devono presentare malattia a basso grado, essere stabili e, secondo il parere dello sperimentatore, deve essere improbabile nel corso dello studio la necessità di chemioterapia o terapia con anticorpi monoclonali. I pazienti che richiedono una modifica del trattamento o un nuovo trattamento (ma non la terapia di salvataggio per wAIHA) durante lo studio lo interromperanno.
10. Presentare un accesso venoso sufficiente a consentire la somministrazione del farmaco mediante infusione EV e i prelievi dei campioni di sangue secondo il protocollo.
11. Le donne in età fertile, definite come donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla baseline. Le donne in menopausa devono presentare un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel siero allo screening; se l’ FSH non è elevato, sono considerate in età fertile e devono presentare un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo al baseline per essere eleggibili.
(per l'elenco completo far riferimento alla Sinossi allegata)
Criteri di inclusione, estensione in aperto
1. Hanno completato il periodo in doppio cieco (fino alla Settimana 24) o hanno avuto la necessità di una terapia di salvataggio dopo la Settimana 4 del periodo in doppio cieco o non sono riusciti a dimostrare un aumento dalla baseline dell’Hgb di almeno 1 g/dl alla o dopo la Settimana 16 del periodo in doppio cieco.
2. Sono in grado di comprendere e fornire volontariamente un consenso informato scritto per partecipare al periodo OLE e rispettare tutte le procedure dello studio.
I seguenti criteri di inclusione del Periodo in doppio cieco (Sezione 4.2.1) si applicano anche all’arruolamento all’OLE: criteri di inclusione n. 6, n. 9, n. 11, n. 12 e n. 13. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria - Double blind period
1. Are currently taking IgG Fc-related protein therapeutics
2.Have received a transfusion within 30 days prior to randomization.
3.Have any other associated cause of hereditary or acquired hemolytic anemia.
4.Have received rituximab within 3 months prior to screening.
5.Have received IVIg within 6 weeks prior to screening.
6.Have cold antibody AIHA, cold agglutinin syndrome, mixed type (ie, warm and cold) AIHA, or paroxysmal cold hemoglobinuria.
7.Have a severe infection (eg, pneumonia, biliary tract infection, diverticulitis, Clostridium difficile infection) that requires parenteral anti-infectives and/or hospitalization, and/or is assessed as
serious/clinically significant by the Investigator, within 8 weeks prior to screening. Any patient with an infection requiring oral antiinfectives (eg, sinusitis, bronchitis, uncomplicated urinary tract infection) within 4 weeks prior to screening will be excluded.
8.Have a chronic infection (eg, bronchiectasis, chronic osteomyelitis, chronic pyelonephritis) or require chronic treatment with anti-infectives (eg, antibiotics, antivirals).
9.Have received a live vaccine within 3 months prior to screening, or have a known need to receive a live vaccine during the study or within at least 3 months after the last dose of study drug.
10. Have any confirmed or suspected clinical immunodeficiency syndrome not related to treatment of his/her wAIHA, or has a family history of congenital or hereditary immunodeficiency unless confirmed absent in the patient.
11.Have a known history of, or positive test result for human immunodeficiency virus-1 (HIV 1) and HIV 2 antibodies, hepatitis B virus (HBV core antigen), or hepatitis C virus (HCV) at screening.
Note: Patients with past HCV may be included in the study if they have a documented negative HCV ribonucleic acid level in the serum at 12 weeks or longer after the completion of HCV therapy and at screening.
Patients with spontaneous resolution of HCV (as confirmed by specialist) may be included in the study if they demonstrate a negative serum HCV ribonucleic acid level
12.Are currently breastfeeding, pregnant, intend to become pregnant during the study, or are planning egg donation during the study or within 30 days after the last dose of study drug.
13.Have current alcohol/substance abuse/dependence, a history of alcohol/substance abuse/dependence within the 12 months prior to screening, or, in the Investigator's opinion, show evidence of ongoing alcohol/substance abuse/dependence.
14.Are currently participating in another interventional clinical trial or have received any investigational drug within the past 3 months prior to screening.
15.Have had any major surgery within 3 months prior to screening or have plans for or have been scheduled for any elective surgery or major dental procedure during the study.
16.Have a history of a major organ transplant (eg, heart, lung, kidney, liver), or hematopoietic stem cell/marrow transplant.
(for the complete list, please refer to the attached Protocol synopsis)
Exclusion Criteria - Opel Label Extension
1. Met any of the stopping criteria (see Section 6.4.1 of the protocol) or discontinued study drug during the double-blind period due to treatment-related AE.
2. Currently have a serious or clinically significant infection (eg, pneumonia, biliary tract infection, diverticulitis, C. difficile infection) requiring parenteral anti-infectives and/or hospitalization.
The following exclusion criteria from the Double-blind Period (Protocol Section 4.2.2) also apply to enrollment in the OLE: Exclusion Criteria #8 and #19. |
Criteri di esclusione, Periodo in doppio cieco
1. Stanno attualmente assumendo terapie proteiche correlate a Fc IgG.
2. Hanno ricevuto una trasfusione nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
3. Presentano una qualsiasi altra causa associata all’anemia emolitica ereditaria o acquisita.
4. Hanno ricevuto rituximab nei 3 mesi precedenti lo screening.
5. Hanno ricevuto trattamento con IVIG nelle 6 settimane precedenti lo screening.
6. Sono affetti da AIHA da anticorpi freddi, sindrome da agglutinine a frigore, AIHA di tipo misto (ovvero calda e fredda) o emoglobinuria parossistica a frigore.
7. Hanno un’infezione grave (ad esempio polmonite, infezione delle vie biliari, diverticolite, infezione da Clostridium difficile) che richiede la somministrazione di antinfettivi per via parenterale e/o il ricovero ospedaliero e/o è valutata come seria/clinicamente significativa dallo sperimentatore, entro 8 settimane prima dello screening. Qualsiasi paziente con un'infezione che richiede la somministrazione di antinfettivi per via orale (ad esempio sinusite, bronchite, infezione non complicata delle vie urinarie) entro 4 settimane prima dello screening sarà escluso.
8. Hanno un'infezione cronica (ad esempio bronchiectasia, osteomielite cronica, pielonefrite cronica) o necessitano di un trattamento cronico con antinfettivi (come antibiotici e antivirali).
9. Hanno ricevuto un vaccino vivo nei 3 mesi precedenti lo screening o hanno la necessità nota di ricevere un vaccino vivo durante lo studio o entro almeno 3 mesi dall'ultima dose di farmaco in studio.
10. Presentano sindrome da immunodeficienza clinica confermata o sospetta non correlata al trattamento della wAIHA, o presentano anamnesi familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria, a meno che non ne sia confermata l’assenza nel paziente.
11. Presentano anamnesi nota o un risultato positivo ai test per il virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV) 1 e anticorpi HIV 2, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C (HCV) allo screening. Nota: I pazienti con pregressa infezione da HCV possono essere inclusi nello studio se presentano un livello sierico di acido ribonucleico del virus HCV negativo documentato a 12 o più settimane successive al completamento della terapia per HCV e allo screening. I pazienti con risoluzione spontanea del HCV (confermata dallo specialista) possono essere inclusi nello studio se dimostrano un livello sierico di acido ribonucleico del virus HCV negativo.
12. Attualmente allattano al seno, sono in gravidanza, intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o pianificano di donare gli ovuli durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose di farmaco in studio.
13. Presentano un’attuale dipendenza/abuso di alcol/sostanze stupefacenti, anamnesi di dipendenza/abuso di alcol/sostanze stupefacenti nei 12 mesi precedenti lo screening o, secondo il parere dello sperimentatore, mostrano evidenza di dipendenza/abuso di alcol/sostanze stupefacenti in corso.
14. Partecipano attualmente a un'altra sperimentazione clinica interventistica o hanno ricevuto un farmaco sperimentale negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
(per l'elenco completo far riferimento alla Sinossi allegata)
Criteri di esclusione, estensione in aperto
1. Hanno soddisfatto uno qualsiasi dei criteri di interruzione (vedere paragrafo 6.4.1 del protocollo) o hanno interrotto il farmaco in studio durante il periodo in doppio cieco a causa di EA correlati al trattamento.
2. Presentano attualmente un'infezione grave o clinicamente significativa (per es., polmonite, infezione del tratto biliare, diverticolite, infezione da C. difficile) che richiede antinfettivi parenterali e/o ricovero in ospedale.
I seguenti criteri di esclusione del Periodo in doppio cieco (Sezione del protocollo 4.2.2) si applicano anche all’arruolamento all’OLE: criteri di esclusione n. 8 e n. 19. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is durable response in improvement of Hgb, defined as the attainment of the following at 3 consecutive visits, where at least the first is at or before Week 16, without the need of rescue therapy:
• Hgb concentration =10 g/dL AND
• An increase from baseline in Hgb =2 g/dL
The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. For example, if a patient attained the above criteria at weeks 18, 20, and 22 and not before, this patient would not be considered a success. If the patient attained the criteria at weeks 16, 18, and 20, the patient would be considered a success.
In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met
the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success.
Patients who took rescue therapy before reaching the criteria will be treated as having failed the primary efficacy outcome.
If a patient has missing Hgb at both screening and baseline but is randomized by mistake, the patient will be excluded from the ITT analysis. This situation is unlikely to happen because the IVRS system requires screening Hgb for randomization to occur. |
L’endpoint primario di efficacia è la risposta duratura nel miglioramento dell’Hgb, definito come il raggiungimento di quanto segue in 3 visite consecutive ove almeno la prima è durante o prima della Settimana 16, senza necessità di terapia di salvataggio:
• Livello di Hgb =10 g/dl E
• Aumento rispetto alla baseline dell’Hgb =2 g/dl
La prima delle tre visite consecutive deve essere effettuata alla settimana 16 o prima per poter essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Ad esempio, un paziente che raggiungesse i criteri sopra indicati alle settimane 18, 20 e 22 e non prima, non sarebbe considerato un successo. Se il paziente raggiungesse i criteri alle settimane 16, 18 e 20, sarebbe considerato un successo.
Nel caso in cui manchi 1 delle 3 osservazioni consecutive dei valori di Hgb e le altre 2 soddisfino i criteri di cui sopra, anche la successiva osservazione disponibile dei valori di Hgb deve soddisfare i criteri affinché il paziente possa essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Non sono consentite più di 1 osservazione mancante. Ad esempio, se un paziente ha soddisfatto i criteri alle settimane 14, 16 e 20 e con un valore mancante alla settimana 18, questo paziente sarebbe considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Se il paziente ha soddisfatto i criteri alle settimane 14, 18 e 22, ma con dati mancanti alle settimane 16 e 20, il paziente non sarebbe considerato un successo.
I pazienti che hanno assunto terapia di salvataggio prima di aver raggiunto i criteri saranno trattati come se avessero fallito l’esito di efficacia primaria.
Se per un paziente non vi sono valori di Hgb disponibili sia allo screening che alla baseline ma viene randomizzato per errore, il paziente sarà escluso dall'analisi ITT. È improbabile che questa situazione si verifichi perché il sistema IVRS richiede il valore Hgb allo screening perché possa avvenire la randomizzazione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success. |
| La prima delle tre visite consecutive deve essere effettuata alla settimana 16 o prima per poter essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Nel caso in cui manchi 1 delle 3 osservazioni consecutive dei valori di Hgb e le altre 2 soddisfino i criteri di cui sopra, anche la successiva osservazione disponibile dei valori di Hgb deve soddisfare i criteri affinché il paziente possa essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Non sono consentite più di 1 osservazione mancante. Ad esempio, se un paziente ha soddisfatto i criteri alle settimane 14, 16 e 20 e con un valore mancante alla settimana 18, questo paziente sarebbe considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints:
-Change in the level of patient fatigue. Change from baseline in the total score from the FACIT-Fatigue Scale at the time of durable response or the end of the double-blind period.
-Simultaneous attainment of normal LDH (below the ULN), AND
haptoglobin (above the LLN), AND indirect bilirubin levels (below the ULN) at a minimum of 3 consecutive visits after baseline.
-Any reduction in corticosteroid exposure. A patient is considered as having any reduction in corticosteroid exposure if each of the 3 following criteria are met. If a patient does not meet all of the below criteria, the patient will be considered as having no reduction in corticosteroid exposure:
1.Achieved durable response per the primary efficacy endpoint, AND
2.The corticosteroid exposure in term of average daily dose was reduced based on the Investigator's prescription after achieving durable response per the primary efficacy endpoint, AND
3.After corticosteroid dose reduction, the corticosteroid exposure in terms of average daily dose stays below the baseline level.
Other Secondary Endpoints:
-Change in oral corticosteroid use:
1.Overall percentage of patients who achieve any reduction in the average daily dose of corticosteroids while maintaining Hgb response.
2.Percent reduction in average daily corticosteroid dose in each group between baseline and the end of the double-blind period
-Association between IgG reduction and Hgb/hemolysis parameters: Hgb range at steady state (estimated using a model-based longitudinal analysis of Hgb/hemolysis parameters in relationship to IgG level and dose regimen)
-Normalization of hematologic and hemolytic parameters:
Hgb concentration, reticulocyte count, and hemolytic markers, and change from baseline in these parameters through Week 16 of the double-blind period
Hgb concentration, reticulocyte count, and hemolytic markers, and change from baseline throughout the study
-Normalization of hemolytic markers
1. Attainment of a 2 g/dL Hgb increase from baseline AND normal LDH, and haptoglobin, and indirect bilirubin levels at any time during the study
2. Attainment of a 2 g/dL Hgb increase from baseline AND normal LDH and, haptoglobin, and indirect bilirubin levels at 3 consecutive visits
-Time to and duration of Hgb response
1.Time to response defined as the first time point at which the durable response criteria for the primary efficacy endpoint is met
2.Duration from the first time point at which the durable Hgb response criteria for the primary efficacy endpoint is met until the time point at which it is no longer met
-Change in the level of patient fatigue: Change from baseline in the total score and item scores from the FACIT-Fatigue Scale duringat the end of the double-blind period and OLE
-Changes in quality of life parameters based on EQ-5D-5L, PGIS, PGIC, and FACIT-Fatigue |
Endpoint Secondari Principali:
-Variazione nel livello di affaticamento del paziente. Variazione rispetto alla baseline del punteggio totale dalla Scala FACIT-affaticamento al momento della risposta duratura o alla fine del periodo in doppio cieco
- Raggiungimento simultaneo di livelli normali di LDH (inferiori a ULN), E
di aptoglobina (superiori a LLN), AND di bilirubina indiretta (inferiori a ULN) in almeno 3 visite consecutive dopo la baseline
- Qualsiasi riduzione dell’esposizione a corticosteroidi. Si ritiene che un paziente presenti una riduzione dell’esposizione a corticosteroidi se viene soddisfatto ciascuno dei seguenti 3 criteri. Se un paziente non soffisfa tutti i criteri indicate di seguito, si riterrà che il paziente non presenti riduzione dell’esposizione a corticosteroidi:
1. è stata ottenuta una risposta duratura secondo l’endpoint primario di efficacia, E
2. L’esposizione ai corticosteroidi in termini di dose giornaliera media è stata ridotta in base alla prescrizione dello sperimentatore dopo aver ottenuto una risposta duratura secondo l’endpoint primario di efficacia, E
3. Dopo la riduzione della dose di corticosteroidi, l’esposizione ai corticosteroidi in termini di dose giornaliera media rimane al di sotto del livello basale.
Altri Endpoint Secondari:
-Variazioni nell'uso di corticosteroidi orali:
1. Percentuale complessiva di pazienti che ottengono una riduzione della dose giornaliera media di corticosteroidi mantenendo la risposta dell’Hgb
2.Riduzione percentuale della dose media giornaliera di corticosteroidi in ciascun gruppo tra la baseline e la fine del periodo in doppio cieco
- Associazione tra riduzione delle IgG e i parametri di Hgb/emolisi: Tasso di Hgb allo stato stazionario (stimato utilizzando un’analisi longitudinale basata su modello dei parametri di Hgb/emolisi in relazione al livello di IgG e al regime posologico)
-Normalizzazione dei parametri ematologici ed emolitici:
Concentrazione di emoglobina, conta dei reticolociti, marcatori emolitici e variazione rispetto alla baseline di questi parametri fino alla Settimana 16 del periodo in doppio cieco
Concentrazione di emoglobina, conta dei reticolociti, marcatori emolitici e variazione rispetto alla baseline durante lo studio
-Normalizzazione dei marcatori emolitici
1. Raggiungimento di Un aumento rispetto alla baseline dell’Hgb di 2 g/dl E di livelli normali di LDH, aptoglobina e bilirubina indiretta in qualsiasi momento durante lo studio
2. Raggiungimento di Un aumento rispetto alla baseline dell’Hgb di 2 g/dl E di livelli normali di LDH, aptoglobina e bilirubina indiretta in 3 visite consecutive
-Tempo e durata della risposta dell’Hgb
1.Tempo alla risposta definito come il primo punto temporale in cui sono soddisfatti i criteri per l’endpoint primario di efficacia
2.Durata dal primo punto temporale in cui sono soddisfatti i criteri di risposta duratura per l’endpoint primario di efficacia fino al punto temporale in cui non sono più soddisfatti
-Variazioni nel livello di affaticamento del paziente: Variazione rispetto alla baseline del punteggio totale e dei punteggi degli item dalla scala FACIT-affaticamento durante il periodo in doppio cieco e OLE
-Variazioni nei parametri di qualità della vita basate su EQ-5D-5L, PGIS, PGIC, and FACIT-affaticamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The first of the three consecutive visits must be at or before week 16 in order to qualify for success in the primary efficacy endpoint. In case 1 of the 3 consecutive Hgb observations is missing and the other 2 met the above criteria, the next non-missing Hgb observation must also meet the criteria in order for the patient to qualify as a success in the primary efficacy endpoint. No more than 1 missing observations is allowed. For example, if a patient met the criteria at weeks 14, 16, and 20, and with a missing value at week 18, this patient would be considered a success in the primary efficacy endpoint. If the patient met the criteria at weeks 14, 18, and 22, but with missing data at weeks 16 and 20, the patient would not be considered a success. |
| La prima delle tre visite consecutive deve essere effettuata alla settimana 16 o prima per poter essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Nel caso in cui manchi 1 delle 3 osservazioni consecutive dei valori di Hgb e le altre 2 soddisfino i criteri di cui sopra, anche la successiva osservazione disponibile dei valori di Hgb deve soddisfare i criteri affinché il paziente possa essere considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. Non sono consentite più di 1 osservazione mancante. Ad esempio, se un paziente ha soddisfatto i criteri alle settimane 14, 16 e 20 e con un valore mancante alla settimana 18, questo paziente sarebbe considerato un successo nell'endpoint primario di efficacia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and Immunogenicity |
| Tollerabilità e Immunogeneticità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doppio cieco, controllato con placebo |
| Double blind, Placebo controlled study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Ukraine |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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