| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with stage IIIB/IV non-squamous non-small cell lung cancer with EGFR mutations, ALK rearrangement or ROS1 fusion progressing after targeted therapies |
| Patients atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/IV avec mutations EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 progressant après des traitements ciblés |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with stage IIIB/IV non-squamous non-small cell lung cancer with EGFR mutations, ALK rearrangement or ROS1 fusion progressing after targeted therapies |
| Patients atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/IV avec mutations EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 progressant après des traitements ciblés |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of the combination of Platinum (carboplatin or cisplatin), Pemetrexed, Atezolizumab Bevacizumab if eligible, in stage IIIB/IV non-squamous non-small cell lung cancer patients with progression-enhancing mutations following targeted therapies. Efficacy will be defined as the objective response rate (ORR) after 4 cycles of treatment.
Two distinct cohorts will be considered as follows since they will allow bringing separate information
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Évaluer l'efficacité de l'association sels de platine (carboplatine ou cisplatine), pemetrexed, Atezolizumab et Bevacizumab (si éligible), chez des patients atteints de cancer du poumon de stade IIIB / IV non squameux avec des mutations favorisant la progression après des thérapies ciblées. L'efficacité sera définie comme le taux de réponse objective (ORR) après 4 cycles de traitement.
Les deux cohortes seront considérées séparément car elles permettront d'apporter des informations distinctes
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess in each cohort
• The progression-free survival (PFS)
• The duration of response (DOR)
• The time to deterioration (TTD)
• The change from baseline in patient-reported lung cancer symptoms (chest pain, dyspnoea, and cough) scores
• The ORR according to immune RECIST (iRECIST) criteria
• The overall survival (OS)
• The OS rate at 1 and 2 years
• The tolerance profile of the combination in the induction phase and the maintenance phase of treatment
Creation of a biological collection for ancillary analysis (To look at the correlation between PD-L1 expression levels, Tumor Mutation Burden (TMB) expression and antitumor activity).
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Evaluer dans chaque cohorte
• la survie sans progression (PFS)
• La durée de réponse (DOR)
• le délai avant dégradation (TTD)
• Le changement par rapport aux valeurs initiales sur la base des symptômes du cancer du poumon déclarés par les patients (douleur thoracique, dyspnée et toux)
• Le taux de réponse globale objective (ORR) selon les critères immunitaires RECIST (iRECIST)
• la survie globale (OS)
• Le taux de survie globale à 1 et 2 ans
• Le profil de tolérance de l'association lors de la phase d'induction et de la phase de maintenance du traitement
Création d'une collection biologique pour l'analyse ancillaire (Examiner la corrélation entre les niveaux d'expression de PD-L1, l'expression de Tumor Mutation Burden (TMB) et l'activité antitumorale).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Creation of a biological collection for ancillary analysis (To look at the correlation between PD-L1 expression levels, Tumor Mutation Burden (TMB) expression and antitumor activity). |
Création d'une collection biologique pour l'analyse ancillaire (Examiner la corrélation entre les niveaux d'expression de PD-L1, l'expression de Tumor Mutation Burden (TMB) et l'activité antitumorale).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patient older than 18 years and no more than 75 year-old
• Subject affiliated to an appropriate social security system
• Signed informed consent before any trial related activities and according to local guidelines
• ECOG performance status of 0 or 1
• Histologically or cytologically confirmed, stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (per the Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7th edition)
• Patient with a sensitizing mutation in the EGFR gene must have experienced disease progression (during or after treatment) or intolerance to treatment with one or more EGFR TKIs, such as erlotinib, gefitinib, osimertinib or another EGFR TKI appropriate for the treatment of EGFR-mutant NSCLC
• Patient with an ALK fusion oncogene (confirmed in local laboratory) must have experienced disease progression (during or after treatment) or intolerance to treatment with one or more ALK inhibitors (i.e., crizotinib, alectinib, ceritinib) appropriate for the treatment of NSCLC in patients having an ALK fusion oncogene
• Patient with a ROS1 fusion oncogene (confirmed in local laboratory) must have experienced disease progression (during or after treatment) or intolerance to treatment with one or more ROS inhibitors (i.e., crizotinib,) appropriate for the treatment of NSCLC in patients having an ROS1 fusion oncogene
• No prior chemotherapy treatment for Stage IV non-squamous NSCLC except if less than 3 cycles, with treatment free-interval of at least 1 year from inclusion since last chemotherapy
• Patient who has received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from inclusion since the last chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy
• Patient with an history of treated asymptomatic CNS metastases is eligible
•Measurable disease, as defined by RECIST v1.1
•Adequate hematologic and end-organ function
•Adequate method of contraception during the treatment period and at least 5 months after the last dose of atezolizumab or 6 months after the last dose of chemotherapy |
• Patient âgé de 18 ans et pas plus de 75 ans
• Sujet affilié à un système de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé avant tout acte lié à l'essai
• Indice de performance (ECOG) 0-2.
• CBNPC non épidermoïde de stade IIIB / IV confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de classification de l'Union internationale contre le cancer American Joint Committee on Cancer, 7ème édition)
• Le patient présentant une mutation du gène de l'EGFR doit avoir progressé de sa maladie (pendant ou après le traitement) ou avoir une intolérance au traitement par un ou plusieurs TKI de l'EGFR, tels que l'erlotinib, le gefitinib, l'osimertinib ou un autre TKI de l'EGFR approprié pour le traitement de l'EGFR-muté d’un CBNPC
• Le patient avec un oncogène de fusion ALK (confirmé par un laboratoire local) doit avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de l'ALK (par exemple, le crizotinib, l'alectinib, le céritinib) approprié pour le traitement du CPNPC chez les patients présentant un oncogène de fusion ALK
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1
• Fonction biologique adéquate
• Méthode de contraception adéquate pendant la période de traitement et dans les 5 mois suivant la dernière dose d’atezolizumab ou 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Active or untreated CNS metastases as determined by CT or magnetic resonance imaging (MRI) evaluation during screening and prior radiographic assessments
• Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for ≥ 2 weeks prior to inclusion
• Leptomeningeal disease
• Uncontrolled tumour-related pain
• Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently); Patients with indwelling catheters (e.g., PleurX®) are allowed.
• Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (>1.5 mmol/L ionized calcium or calcium >12 mg/dL or corrected serum calcium > ULN)
• Patients who are receiving denosumab prior to inclusion must be willing and eligible to discontinue its use and replace it with a bisphosphonate instead.
• Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to inclusion, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death (e.g., expected 5-year OS > 90%) treated with expected curative outcome (such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, basal or squamous-cell skin cancer, localized prostate cancer treated surgically with curative intent, ductal carcinoma in situ treated surgically with curative intent)
• Women and men under efficient contraception during treatment and at least 6 months after the end of all the treatments;
• History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
• Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the atezolizumab formulation
• History of autoimmune disease, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis
• History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan; History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
• Positive test for HIV. All patients will be tested for HIV prior to inclusion into the study; patients who test positive for HIV will be excluded from the study.
• Patients with active hepatitis B (chronic or acute; defined as having a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] test at screening) or hepatitis C. Patients with past hepatitis B virus (HBV) infection or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [HBcAb] and absence of HBsAg) are eligible only if they are negative for HBV DNA. Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA.
• Active tuberculosis
• Severe infections within 4 weeks prior to inclusion, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
• Received therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to inclusion; Patients receiving prophylactic antibiotics (e.g., for prevention of a urinary tract infection or to prevent chronic obstructive pulmonary disease exacerbation) are eligible.
• Significant cardiovascular disease, such as New York Heart Association cardiac disease (Class II or greater), myocardial infarction, or cerebrovascular accident within 3 months prior to inclusion, unstable arrhythmias, or unstable angina
• Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to inclusion or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
• Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or renders the patient at high risk from treatment complications
• Symptomatic brain metastases;
• Patients with illnesses or conditions that interfere with their capacity to understand, follow and/or comply with study procedures
• Concurrent participation in any therapeutic clinical trial
• Patient deprived of liberty or placed under the authority of a tutor
• Assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol
• Any approved anti-cancer therapy, including hormonal therapy within 14 days prior to initiation of study treatment.
• Treatment with any other investigational agent with therapeutic intent within 28 days prior to inclusion
... |
• Métastases actives ou non traitées du SNC, déterminées par CTscan ou IRM au screening et lors d’une précédente évaluation
• Compression médullaire non entièrement traitée par chirurgie et / ou radiothérapie ou antécédent de compression médullaire préalablement traitée et sans évidence que la maladie a été cliniquement stable pendant au moins les 2 semaines avant l'inclusion.
• Maladie leptoméningée
• Douleur non contrôlée d’origine tumorale
• Epanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment); Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX®) peuvent être inclus dans l’étude.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol / L de calcium ionisé ou Ca> 12 mg / dL ou taux de calcémie corrigée> LNS)
• Les patients qui reçoivent du denosumab avant l'inclusion doivent accepter et pouvoir interrompre son utilisation et le remplacer par un bisphosphonate pendant leur participation à l’étude.
• Autres affections malignes au cours des 5 ans avant la sélection, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, OS attendue à 5 ans> 90%) traitées avec les résultats curatifs attendus (telles que le carcinome in situ du col de l'utérus dûment trairé, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement dans un but curatif, carcinome intracanalaire traité chirurgicalement dans un but curatif)
• Les femmes et les hommes sans contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement;
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou de tout composant de l'atezolizumab
• Antécédents de maladie auto-immune, notamment la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la vascularite ou glomérulonéphrite
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple : bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signes de pneumonie active détectée sur le scanner pulmonaire de sélection.
Des antécédents de pneumonie radique dans le champ irradié (fibrose) sont autorisés à l’inclusion.
• Test positif pour le VIH. Tous les patients feront l’objet d’un test de dépistage du VIH avant leur inclusion dans l’étude; les patients séropositifs pour le VIH seront exclus de l’étude.
• Patient présentant une hépatite B active (chronique ou aiguë, définie par la présence d’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] à la sélection) ou une hépatite C.
Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou d’infection guérie par ce virus (défini comme la présence d’anticorps anti-capside du VHB [anticorps anti-HBc] et l’absence d’AgHBs) sont éligibles. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant la randomisation.
Les patients positifs pour des anticorps anti-VHC sont éligibles uniquement si un test par PCR est négatif pour l’ARN du VHC.
• Tuberculose active
• Infections sévères dans les 4 semaines précédant l’inclusion, notamment hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie grave.
• Prise d’antibiotiques oraux ou IV à visée thérapeutique dans les 2 semaines précédant l'inclusion; Les patients ayant reçu une antibiothérapie prophylactique (par exemple, pour prévenir une infection urinaire d’une poussée de bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une maladie cardiaque de classe II ou plus de la NYHA (New York Heart Association), infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire au cours des 3 mois avant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
• Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique au cours des 28 jours précédant la randomisation ou intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l’étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement.
• Métastases cérébrales symptomatiques;
... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response rate (ORR), defined as the proportion of patients who achieved an objective response after 4 cycles of induction (or before progression).
Objective response will be considered in case of radiologically confirmed complete (CR) or partial response (PR) according to RECIST v1.1 criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1) assessed by masked, independent central review
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Taux de réponse objective (ORR), défini comme la proportion de patients ayant obtenu une réponse objective après 4 cycles d'induction (ou avant la progression).
Une réponse objective sera prise en compte en cas de réponse complète ou confirmée radiologiquement (CR) selon les critères RECIST v1.1 (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1) évaluée par un examen central anonymisé et indépendant.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression of disease |
| Progression de la maladie |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Progression-free survival, defined as the time relapsed between inclusion and disease progression (according to RECIST v1.1 criteria as assessed by the investigator) or death from any cause, whichever occurs first
• Duration of response assessed in patients who had an objective response as determined by the investigator using RECIST v1.1 and defined as the time interval from the date of the first occurrence of a CR or PR (whichever status is recorded first) until the first date that progressive disease or death is documented, whichever occurs first
• Time to deterioration in lung-related symptoms, defined as the time from inclusion to the time the patient’s score on the EORTC QLQ C30 or QLQ-LC13 shows a ≥10-point increase above baseline in each of the following EORTC-transformed scores for cough, dyspnea (single item), dyspnea (multi-item subscale) and chest pain.
• Objective response rate according to immune (i)RECIST criteria defined similarly as ORR, with the exception that immune RECIST criteria 2017 are used instead of RECIST v 1.1
• Overall survival, defined as the time between the date of inclusion and death from any cause
• Toxicities occurring during either the induction or maintenance treatment in terms of kind, grade, time of onset, reversibility, according to NCI-CTCAE v5.0 criteria
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• Survie sans progression, définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la progression de la maladie (selon les critères de RECIST v1.1 évalués par l'investigateur) ou le décès, quelle qu'en soit la cause, quel que soit le premier évènement
• La durée de la réponse évaluée chez les patients ayant une réponse objective déterminée par l'investigateur à l'aide du RECIST v1.1 et définie comme étant l'intervalle de temps entre la date de la première apparition d'un CR ou d'un PR (quel que soit le statut enregistré en premier) et la première date à laquelle la maladie évolutive ou le décès sont documentés, quel que soit le premier évènement
• Le délai avant détérioration des symptômes pulmonaires, défini comme le temps écoulé entre l'inclusion et le moment où le score du patient sur les tests EORTC QLQ C30 ou QLQ-LC13, montre une augmentation ≥ 10 points au-dessus de la valeur de baseline pour chacun des scores transformés de l’EORTC pour toux, dyspnée (élément unique), dyspnée (sous-échelle multi-éléments) et douleur thoracique.
• Taux de réponse objective selon les critères immunitaires (i) RECIST définis de manière similaire à ORR, à l'exception du fait que les critères immunitaires RECIST 2017 sont utilisés à la place de RECIST v 1.1
• Survie globale, définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et le décès, quelle qu'en soit la cause
• Toxicités apparaissant pendant le traitement d'induction ou d'entretien, en termes de type, de grade, de délai d'apparition, de réversibilité, selon les critères NCI-CTCAE v5.0.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- survival rate (overall and progression-free)
- treatment tolerance assessed throughout the study
- quality of life at inclusion, every 2 cycles, end of treatment
then every 3 cycles |
- taux de survie (globale et sans progression)
- tolérance du traitement évaluée pendant toute l'étude
- qualité de vie à l'inclusion, tous les 2 cycles, fin des traitement
puis tous les 3 cycles |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 23 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Until disease progression or unacceptable toxicity |
| Jusqu'à la progression de la maladie ou à une toxicité inacceptable |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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