| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable Gastric cancer (GC) or Gastroesphageal Junction cancer (GEJC) |
| Carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Resectable Gastric cancer (GC) or Gastroesphageal Junction cancer (GEJC) |
| Carcinoma gástrico (CG) o de la unión gastroesofágica (CUGE) localmente avanzado resecable |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10017758 |
| E.1.2 | Term | Gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate whether the addition of avelumab to FLOT chemotherapy (docetaxel, oxaliplatin and fluorouracil/leucovorin) improves efficacy in terms of pathological complete response (pCR) rate, in GC and GEJC patients compared to the historical data of chemotherapy alone in the neoadjuvant setting. |
| Investigar si la incorporación de avelumab a la quimioterapia FLOT (docetaxel, oxaliplatino y fluorouracilo / leucovorina) neoadyuvante mejora la eficacia de dicha terapia con respecto al índice de respuesta patológica completa (RPc) en pacientes con CG y CUGE con respecto a los datos históricos de quimioterapia sin neoadyuvancia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the addition of avelumab to the perioperative chemotherapy in regard to the following:
o Overall survival (OS)
o Disease-free survival (DFS)
o Progression-free survival (PFS)
o Surgical resection rate (R0)
o Overall Response Rate (ORR) to neoadjuvancy
- To determine the safety and tolerability of avelumab with FLOT chemotherapy.
- To perform a comprehensive analysis of biomarkers, as exploratory endpoints. |
- Evaluar los efectos de añadir avelumab a la quimioterapia perioperatoria sobre:
o La supervivencia global (OS)
o Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
o Supervivencia libre de progresión (PFS)
o Índice de resección quirúrgica (R0)
o Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia
- Determinar la seguridad y tolerancia de avelumab añadido a quimioterapia FLOT.
- Realizar un análisis exhaustivo de biomarcadores como criterios de valoración exploratorios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Histologically proven, gastric or GEJ adenocarcinoma (Siewert I-III).
2.Availability of a paraffin block from the diagnostic endoscopic biopsy (and a fresh biopsy if possible), and a second tumor block (fresh + paraffin) from the surgical specimen.
3.Have evaluable disease as defined by RECIST 1.1 and determined by investigator assessment, with the absence of distant metastases on CT scan of thorax, abdomen and pelvis.
4.Patient medically fit and amenable to gastrectomy/esophagectomy with curative intent as confirmed by a multidisciplinary team discussion.
5.UICC tumor stage Ib (T1N1 only, T2N0 not eligible) to IIIC, as defined by CT, according to the 7th AJCC Edition.
6.Age ≥ 18 years.
7.WHO performance status 0-1.
8.Adequate organ function (assessed within 7 days prior treatment initiation):
a.White blood cell count (WBC) > 3 x 109 /L
b.Absolute neutrophil count (ANC) > 1.5 x 109 /L
c.Platelets ≥ 100 x 109 /L
d.Estimated glomerular filtration rate should be > 50 ml/min
e.Total bilirubin within normal limits (if the patient has documented Gilbert’s disease ≤ 1.5 x ULN or direct bilirubin ≤ ULN).
f.Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 x ULN.
9.In case of anticoagulation, investigator and patient should agree to replace any oral anticoagulation by subcutaneous administration of low-molecular weight heparin in equivalent doses before treatment start;
10.For women who are not postmenopausal (> 12 months of non-therapy induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 12 months after the last treatment dose
11.For men: agreement to remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 12 months after the last dose of study treatment. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods for contraception.
12.For all female patients who are not confirmed postmenopausal (> 12 months of non-therapy induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus) a negative serum pregnancy test (β-human chorionic gonadotropin [β-hCG]) result should be available before treatment and within 7 days from treatment start should be performed. Female patients should not be breast feeding.
13.Written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
1.Adenocarcinoma gástrico o CUGE histológicamente confirmado (Siewert I-III).
2.Disponibilidad de un bloque fijado en parafina procedente de la biopsia diagnóstica endoscópica, y un segundo bloque del tumor (fresco + parafina) de la pieza quirúrgica.
3.Padecer enfermedad evaluable, definida según los criterios RECIST v1.1 a criterio del investigador, con ausencia de metástasis a distancia confirmado por TAC de tórax, abdomen y pelvis.
4.Paciente médicamente apto y susceptible de ser tratado mediante gastrectomía/esofagectomía con intención curativa confirmado en sesión multidisciplinar.
5.Fase Ib a IIIC según UICC (solo T1N1, T2N0 no válidos), definida mediante TAC, de acuerdo con la 7a Edición de AJCC.
6.Edad ≥ 18 años.
7.Estado funcional 0-1 según los criterios de la OMS.
8.Función orgánica normal (evaluada en los siete días anteriores al inicio del tratamiento).
a.Recuento de glóbulos blancos (GB) > 3 x 109 /L
b.Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.5 x 109 /L
c.Plaquetas ≥ 100 x 109 /L
d.Tasa de filtración glomerular > 50 ml/min
e.Bilirrubina total dentro de los límites normales (si el paciente padece la enfermedad de Gilbert ≤ 1.5 x ULN o bilirrubina directa ≤ ULN).
f.Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2.5 x ULN.
9.En caso de anticoagulación, el investigador y el paciente deberán acordar sustituir los anticoagulantes orales por la administración subcutánea de heparina de bajo peso molecular en dosis equivalentes antes de iniciar el tratamiento;
10.Para mujeres que no sean posmenopáusicas (> 12 meses de amenorrea no causada por terapia) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): compromiso de permanecer abstinente o de emplear uno o varios métodos anticonceptivos con un índice de fallo < 1% al año durante el periodo de tratamiento, y al menos en los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
11.Para los hombres: compromiso de permanecer abstinente o emplear el preservativo más otro método anticonceptivo adicional que, en su conjunto, resulten en un índice de fallo < 1% durante el periodo del tratamiento, y al menos en los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento en estudio. Solo se considerará aceptable la abstinencia si se ajusta a las preferencias y estilo de vida habitual del paciente. La abstinencia periódica (e.j. método del calendario, ovulación, sintotérmico postovulatorio) y la marcha atrás no se considerarán métodos anticonceptivos aceptables.
12.Antes de iniciar el tratamiento y en los siete días posteriores al inicio del mismo, a todas las pacientes que no sean posmenopáusicas (> 12 meses de amenorrea no provocada por medicación) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero) se les realizará un test de embarazo en suero (β-gonadotropina coriónica humana) que deberá ser negativo. Las pacientes no podrán estar en periodo de lactancia.
13.Se obtendrá el consentimiento informado de los pacientes según los criterios ICH/GCP y las leyes y regulaciones nacionales y locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Other histology different from adenocarcinoma.
2.Has had previous therapy for gastric or GEJ cancer.
3.Known hypersensitivity to the components of anti-PD-L1, docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil/leucovorin.
4.Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency.
5.Previous malignancy within the last 5 years, except for adequately treated cervical carcinoma in situ, localized non-melanoma skin cancer, or other curatively treated cancer without impact on the patient’s overall prognosis according to the judgment of the investigator.
6.Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those condition should be discussed with the patient before registration in the trial.
7.History of clinically significant comorbidities.
8.Patients medically unfit for FLOT chemotherapy, according to the local guidance.
9.Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxin, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
10.Diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT for the following: a. intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses ≤ 10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication). History or evidence of interstitial lung disease or active, non-infectious pneumonitis.
11.Active infection requiring systemic therapy.
12.Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies) or Active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected). Test for HBV and HCV are required for the screening.
13.Received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy. Note: Seasonal influenza vaccines for injection are generally inactivated flu-vaccines and are allowed; however intranasal influenza vaccines are live attenuated vaccines, and are not allowed.
14.Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation.
15.Known prior severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCI-CTCAE v4.0 Grade ≥ 3).
16.Persisting toxicity related to prior therapy (NCI-CTCAE v4.0 Grade > 1); however, alopecia, sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade ≤ 2 not constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable.
17.Other severe acute or chronic medical conditions including immune colitis, inflammatory bowel disease, immune pneumonitis, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behaviour; or laboratory abnormalities that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
18.Pregnant women and lactating females are excluded from this study. |
1.Cáncer histológicamente distinto al adenocarcinoma.
2.Haber recibido anteriormente tratamiento para el cáncer gástrico o CUGE.
3.Hipersensibilidad conocida a los componentes de anti-PD-L1, docetaxel, oxaliplatino, fluorouracilo / leucovorina.
4.Déficit conocido de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
5.Haber padecido una malignidad anterior en los cinco últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ de cérvix adecuadamente tratado, el cáncer de piel no melanoma, u otros tipos de cáncer tratados curativamente sin efecto en el pronóstico global del paciente, a juicio del investigador.
6.Padecer cualquier patología psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente pudiera impedir el cumplimiento del protocolo y el plan de seguimiento. Antes de su inscripción en el ensayo, se les preguntará a los pacientes sobre las mismas.
7.Historia de comorbilidades clínicamente significativas.
8.Pacientes medicamente no aptos para recibir quimioterapia FLOT, según los criterios del centro.
9.Padecer una enfermedad autoinmune activa que haya precisado tratamiento sistémico en los últimos dos años (por ejemplo, el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Las terapias de reemplazo (Tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se consideran tratamientos sistémicos. .
10.Diagnóstico de inmunodeficiencia: estar recibiendo terapia esteroidea sistémica o cualquier otro tipo de terapia inmunosupresora en los siete días anteriores a la primera dosis del tratamiento en estudio. Estar tomando actualmente medicación inmunosupresora, EXCEPTO para lo siguiente> a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p.ej. inyecciones intraarticulares) - b. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente. c. Esteroides como premeditación para reacciones de hipersensibilidad (p.ej. premeditación para TAC). Historia o prueba de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
11.Infección activa que requiera terapia sistémica.
12.Historia conocida de infección por el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH) (anticuerpos 1/2 VIH), hepatitis B activa (p.ej., HBsAg reactiva) o Hepatitis C (p.ej., se detecta RNA del VHC [cualitativo]). Sera necesario someterse a una prueba de VHB y VHC para el cribado.
13.Haber recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores a la fecha prevista de inicio de la terapia. Nota: Se permitirá la inyección de vacunas de la gripe estacional, ya que estas suelen ser vacunas inactivadas de la gripe. Sin embargo, no se admitirán las vacunas intranasales de la gripe, ya que son vacunas vivas atenuadas.
14.Haber recibido un transplante de órgano, incluidos los trasplantes orogénicos.
15.Hipersensibilidad severa conocida al producto en estudio o a alguno de los componentes de su fórmula, incluyendo las reacciones de hipersensibilidad severa a los anticuerpos monoclonales (NCI-CTCAE v4.0 Grado ≥ 3).
16.Toxicidad persistente relacionada con terapias anteriores (NCI-CTCAE v4.0 Grado > 1). No obstante, se aceptaran la alopecia, la neuropatía sensorial grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que, a juicio del investigador, no constituyan un riesgo de seguridad.
17.Otros criterios de exclusió: padecer otras patologías médicas crónicas o agudas severas, incluyendo la colitis inmune, la enfermedad intestinal inflamatoria, la neumonitis inmune, la fibrosis pulmonar o las afecciones psiquiátricas, incluyendo la ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pudieran aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del tratamiento en estudio, o que pudieran interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que a juicio del investigador, hacen que el pacientes no sea apto para su inclusión en el estudio.
18.Las embarazadas y mujeres en periodo de lactancia serán excluidas del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Pathological complete response (pCR) rate, where pCR is defined as the absence of residual tumor based on evaluation of the resected esophagogastric specimen according to Becker remission criteria. |
| - Índice de respuesta patológica completa (pCR), definida como la ausencia de tumor residual confirmada mediante la evaluación de muestras esofagogástricas extraídas, según los criterios de remisión de Becker. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the surgery |
| Tras la cirugía |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficay endpoints:
•Overall survival (OS) [time frame: from the initial date of neoadjuvant chemotherapy to the date of death due to any cause. Patients without documentation of death at the time of analysis will be censored at the last follow-up date]. Estimated using Kaplan-Meier method.
•Disease-free survival (DFS) [time frame: from the surgery to the first observation of disease relapse or death due to any cause. Patients without an event prior to the time of analysis will be censored at the last relapse-free assessment]. Relapse is defined according to RECIST v1.1. Estimated using Kaplan-Meier method.
•Progression-free survival (PFS) [time frame: from the initial date of neoadjuvant chemotherapy to the date of first documentation of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. Patients without an event prior to the time of analysis will be censored at the last assessment that is stable disease (SD) or better]. Progression is defined according to RECIST v1.1. Estimated using Kaplan-Meier method.
•Surgical complete resection rate (R0). This is a complete macroscopic resection of the gross tumor with negative surgical margins.
•Overall Response rate (ORR) to neoadjuvancy, as the proportion of subjects with complete response (CR)and partial response (PR), according to RECIST v1.1. [time frame: from the initial date of neoadjuvant chemotherapy to 3 years post-treatment).
Safety endpoints: safety of the combination of avelumab with FLOT chemotherapy (docetaxel, oxaliplatin and fluorouracil/leucovorin)
Exploratory Endpoints
•Pathological immune response (pIR)
•Characterization of the immune contexture
•Immunodynamic follow-up
•TCR clonality assessment |
Criterios secundarios de valoración de eficacia:
•Supervivencia global (OS) [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. Los pacientes cuyo fallecimiento no esté documentado en el momento del análisis serán censurados en la última fecha de seguimiento]. Cálculos realizados siguiendo el método de Kaplan-Meier.
•Supervivencia libre de enfermedad (DFS) [horizonte temporal: desde la cirugía hasta la primera observación de recaída de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa. Los pacientes sin eventos anteriores al momento del análisis serán censurados en la última evaluación libre de recaída]. La recurrencia se definirá según los criterios RECIST v1.1. Los cálculos se realizarán siguiendo el método de Kaplan-Meier.
•Supervivencia libre de enfermedad (PFS) [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta el primer registro documentado de progresión de la enfermedad o fallecimiento por cualquier caso, lo que primero ocurriera. Los pacientes sin eventos anteriores a la fecha de análisis serán censurados en la última visita en la que la enfermedad permanecía estable (SD) o había mejorado]. La progresión se definirá según los criterios RECIST v1.1. Los cálculos se realizarán según el método de Kaplan-Meier.
•Índice de extracción quirúrgica completa (R0). Se define como la extracción macroscópica completa del tumor total con márgenes quirúrgicos negativos.
•Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia, definido como la proporción de sujetos con respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR), según los criterios RECIST v1.1. [horizonte temporal: desde la fecha de inicio de la quimioterapia neoadyuvante hasta transcurridos tres años desde la finalización del tratamiento).
Criterios de valoración de seguridad: seguridad de la combinación de avelumab con la quimioterapia FLOT (docetaxel, oxaliplatino y fluorouracilo / leucovorina).
Criterios de valoración exploratorios
•Respuesta inmune patológica (pIR)
•Caracterización del contexto inmunológico
•Seguimiento inmunodinámico
•Evaluación de la clonalidad TCR |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Secondary Efficay endpoints:
•Overall survival (OS): Last follow-up date
•Disease-free survival (DFS): Last relapse-free assessment
•Progression-free survival (PFS):Date of first documentation of disease progression or death due to any cause, whichever occurs first
•Surgical complete resection rate (R0): After surgery
•Overall Response rate (ORR) to neoadjuvancy: 3 years post-treatment
-safety endpoints: during all the trial
-Exploratory Endpoints: after surgery, once all patients have been operated |
Criterios secundarios de valoración de eficacia:
•Supervivencia global (OS): fecha de último seguimiento
•Supervivencia libre de enfermedad (DFS): última evaluación sin recaída
•Supervivencia libre de enfermedad (PFS): Fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra antes
•Índice de extracción quirúrgica completa (R0): Tras la cirugía
•Índice de respuesta global (ORR) a neoadyuvancia: 3 años post-tratamiento
- Criterios de valoración de seguridad: durante todo el ensayo
- Criterios de valoración exploratorios: tras la cirugía, cuando todos los pacientes hayan sido operados |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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