| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artritis reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory autoimmune disease, characterised by a symmetrical polyarthritis that is associated with substantial disability and morbidity |
| La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune inflamatoria sistémica crónica, caracterizada por una poliartritis simétrica que se asocia con una importante discapacidad y morbilidad |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus placebo for the treatment of participants with moderately to severely active RA who are on a stable background of MTX and who have had an inadequate response to MTX. |
| • Comparar la eficacia de GSK3196165 en dosis de 90 mg y 150 mg cada semana frente a placebo para el tratamiento de participantes con AR con actividad de moderada a intensa que reciben tratamiento de base estable con MTX y cuya respuesta a este medicamento ha sido inadecuada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare:
- Efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus tofacitinib for the treatment of participants with moderately to severely active RA who are on a stable background of MTX and who have had an inadequate response to MTX.
- Effect of GSK3196165 on Patient Reported Outcomes (PROs) versus placebo and the active comparator tofacitinib
- Safety and tolerability of GSK3196165 versus placebo and the active
comparator tofacitinib
- To determine the immunogenic potential of GSK3196165 |
Comparar:
- La eficacia de GSK3196165 en dosis de 90 mg y 150 mg cada semana frente a tofacitinib para el tratamiento de participantes con AR con actividad de moderada a intensa que reciben tratamiento de base estable con MTX y cuya respuesta a este medicamento ha sido inadecuada
- El efecto de GSK3196165 sobre los resultados notificados por los pacientes (RNP) frente al placebo y al comparador activo tofacitinib
- Seguridad y tolerabilidad de GSK3196165 frente al placebo y al comparador activo tofacitinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 years at the time of signing informed consent.
2. Meets ACR/EULAR 2010 RA Classification Criteria (see study reference manual [SRM]) with a duration of RA disease of ≥6 months at time of screening and participant not diagnosed before 16 years of age.
3. Must have active disease at both screening and baseline, as defined by having both:
a. ≥6/68 tender/painful joints (TJC), and
b. ≥6/66 swollen joints (SJC).
If surgical treatment of a joint has been performed, that joint cannot be counted in the TJC or SJC for enrolment purposes
4. Must have a high sensitivity C-reactive protein (hsCRP)measurement ≥3 mg/L at screening.
5. Must meet Class I, II or III of the ACR 1991 Revised Criteria for Global Functional Status in RA (see SRM).
6. Must have at least 1 bone erosion present on hand/wrist or foot radiographs confirmed by central reading at screening.
7. Must have inadequate response, despite currently taking Methotrexate (MTX): weekly 15-25 mg oral or injected, for at least 12 weeks at the maximum tolerated dose prior to Day 1, with no change in route of administration in this time. MTX dose must be stable and tolerated for at least 8 weeks prior to Day 1. A lower dose of ≥7.5 mg/week is acceptable if reduced for reasons of intolerance to MTX, e.g. nausea/vomiting, hepatic or hematologic toxicity, or per local requirement (there must be clear documentation in the medical record).
8. Body weight ≥40 kg
9. Male or female participants are eligible to participate so long as they meet and agree
to abide by the contraceptive criteria detailed in Appendix 4 of protocol.
10. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
11. Willing to continue or initiate treatment with oral folic acid (at least 5 mg/week) or equivalent and be treated during the entire study (mandatory co-medication for MTX treatment). |
1. Tener como mínimo 18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Cumple los criterios de clasificación de la AR según el ACR/EULAR de 2010 (consulte el manual de referencia del estudio [MRE]) con una duración de la AR ≥6 meses en el momento de la selección y el participante no diagnosticados antes de los 16 años.
3. Debe presentar enfermedad activa en la selección y al inicio, que se define por presentar:
a. ≥6/68 articulaciones dolorosas (RAD), y
b. ≥6/66 articulaciones inflamadas (RAI).
Si se ha realizado tratamiento quirúrgico de una articulación, dicha articulación no se puede incluir en el recuento de RAD o RAI a efectos de la inscripción.
4. Debe tener una medición de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) ≥3 mg/l en la selección.
5. Debe cumplir con las clases I, II o III de los criterios revisados de 1991 del ACR para el estado funcional global en la AR (consulte el MRE).
6. Debe tener al menos 1 erosión ósea presente en las radiografías de la mano/muñeca o de los pies confirmada por lectura central en la selección.
7. Debe tener una respuesta insuficiente, a pesar de estar tomando actualmente metotrexato (MTX): semanalmente 15-25 mg por vía oral o inyectado, durante al menos 12 semanas a la dosis máxima tolerada anterior al día 1, con ningún cambio en la vía de administración en este momento. La dosis de MTX debe ser estable y bien tolerada durante al menos 8 semanas antes del día 1. Una dosis más baja de ≥7,5 mg/semana es aceptable si se ha reducido por motivos de intolerancia a MTX, p. ej., náuseas/vómitos, toxicidad hepática o hematológica, o conforme a la normativa local (debe haber documentación clara en el historial clínico).
8. Peso corporal ≥40 kg.
9. Los participantes hombres o mujeres son aptos para participar, siempre que cumplan y acepten atenerse a los criterios sobre los métodos anticonceptivos que se detallan en el anexo 4 del protocolo.
10. Ser capaz de dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
11. Disposición para continuar o iniciar el tratamiento con ácido fólico oral (al menos 5 mg/semana), o equivalente, y recibir tratamiento durante todo el estudio (comedicación obligatoria para el tratamiento con MTX). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active infections (including localised infections), or history of recurrent infections (excluding recurrent fungal infections of the nail bed), or has required management of acute or chronic infections, as described in the protocol.
2. Symptomatic herpes zoster within 3 months prior to screening.
3. Hereditary or acquired immunodeficiency disorder, including immunoglobulin deficiency.
4. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or positive test at screening.
5. History of infected joint prosthesis at any time, with the prosthesis still in situ. History of chronic leg ulcers, permanent in-dwelling catheters,chronic sinusitis,recurrent chest infections or recurrent urinary tract infections.
6. Any baseline symptomatology that in the investigator’s opinion would confound the early detection of pulmonary alveolar proteinosis based upon clinical features, such as persistent cough (CTC Grade ≥2) or persistent dyspnoea (dyspnoea scale Grade ≥2).
7. Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
8. Current acute or chronic Hepatitis B and/or Hepatitis C.
9. Current or history of renal disease or estimated glomerular filtration rate (eGFR) by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI) calculation <60 mL/min/1.73m2 at screening.
10. Breast cancer within the past 10 years or lymphoma, leukaemia, or any other malignancy within the past 5 years except for cervical carcinoma in situ that has been resected with no evidence of recurrence or metastatic disease, or basal cell or squamous epithelial cancers of the skin that have been resected with no evidence of
recurrence or metastatic disease for at least 3 years.
11. History of any lymphoproliferative disorder, such as Epstein Barr Virus (EBV) related lymphoproliferative disorder, or signs and symptoms suggestive of current lymphatic disease.
12. History or presence of significant other concomitant illness according to the Investigator judgment such as, but not limited to cardiovascular (including Stage III or IV cardiac failure according to New York Heart Association classification, myocardial infarction within 12 months, unstable angina pectoris, uncontrolled
hypertension, uncontrolled hypercholesterolemia), neurological, endocrinological, gastrointestinal (including diverticulitis), hepatic disease, metabolic, lymphatic disease, or previous renal transplant that would adversely affect the participant’s participation
13. Any condition or contraindication as addressed in the local product information or local clinical practice for tofacitinib that would preclude the participant from participating in this protocol.
14. History of other inflammatory rheumatologic or systemic autoimmune disorder, other than Sjögren’s syndrome secondary to RA, that may confound the evaluation of the effect of the study intervention such as mixed connective tissue disease, psoriatic arthritis, juvenile chronic arthritis, spondyloarthritis, Felty’s Syndrome, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Crohn’s disease, ulcerative colitis, or vasculitis.
15. Presence of fibromyalgia that, in the investigator’s opinion, would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study.
16. Undergone any major surgery within 8 weeks prior to study entry or will require major surgery during the study that, in the opinion of the investigator would pose an unacceptable risk to the participant.
17. Current or previous active Mycobacterium tuberculosis (TB) regardless of treatment.
18. Evidence of latent TB (as documented by a positive QuantiFERON-TB Gold plus test or T-SPOT.TB test at screening, no findings on medical history or clinical examination consistent with active TB, and a normal chest radiograph) except for participants that either:
-Are willing to complete at least 4 weeks of anti-TB therapy as per WHO/national guidelines prior to randomisation and agree to complete the remainder of treatment while in the study OR
-Are documented as having evidence of satisfactory anti-TB treatment as per WHO/national guidelines within the last 5 years following review by a physician specialising in TB.
19. Previous close contact with a person with active TB and did not receive satisfactory anti-tuberculosis treatment as per WHO/national guidelines.
20. Significant allergies to humanised monoclonal antibodies.
21. Clinically significant multiple or severe drug allergies or severe post-treatment hypersensitivity reactions (including, but not limited to, erythema multiforme major, linear immunoglobulin A dermatosis, toxic epidermal necrolysis, and exfoliative dermatitis)
22. Rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption
23-36 Other exclusion criteria as mentionned in the protocol |
1. Infecciones activas (incluidas las infecciones localizadas), antecedentes de infecciones recurrentes (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal recurrentes) o ha requerido tratamiento para infecciones agudas o crónicas, como se describe en el protocolo.
2. Herpes zóster sintomático en los 3 meses anteriores a la selección.
3. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida o hereditaria, lo que incluye la deficiencia de inmunoglobulina.
4. Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba positiva en la selección.
5. Antecedentes de una prótesis articular infectada en cualquier momento, con la prótesis todavía en su lugar original. Antecedentes de úlceras crónicas en las piernas, catéteres permanentes, sinusitis crónica, infecciones recurrentes de las vías respiratorias o infecciones recurrentes del tracto urinario.
6. Cualquier sintomatología al inicio que, según el investigador, podría ser un elemento de confusión en la detección temprana de la proteinosis alveolar pulmonar basada en las características clínicas, como tos persistente (grado ≥2, según los CTC) o disnea persistente (grado ≥2, según la escala de disnea).
7. Enfermedad hepática o biliar actual inestable según la evaluación del investigador.definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas....
8. Hepatitis B y/o hepatitis C crónica o aguda actual.
9. Enfermedad o antecedentes de nefropatía o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), según los cálculos con la ecuación de la Colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica [CKD-EPI], <60 ml/min/1,73 m2 en la selección.
10. Cáncer de mama en los últimos 10 años; linfoma, leucemia, o cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma cervicouterino in situ que se ha resecado sin evidencia de recidiva o de enfermedad metastásica; cáncer basocelular o epitelial de células escamosas de la piel que se ha resecado sin evidencia de recidiva o de enfermedad metastásica durante al menos 3 años.
11. Antecedentes de cualquier trastorno linfoproliferativo, como el trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr (VEB) o signos y síntomas indicativos de una enfermedad linfática actual.
12. Antecedentes o presencia de otras enfermedades concomitantes significativas según el criterio del investigador como, entre otras, cardiovasculares (incluida la insuficiencia cardiaca en estadio III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 12 meses, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, hipercolesterolemia no controlada), neurológicas, endocrinas, gastrointestinales (incluida la diverticulitis), hepáticas, metabólicas, linfáticas o un trasplante renal anterior que pudiera afectar de forma negativa a que el participante intervenga en este estudio.
13. Cualquier afección o contraindicación según la información del producto local o la práctica clínica local para tofacitinib...
14. Antecedentes de otros trastornos reumáticos inflamatorios o trastornos sistémicos autoinmunitarios, distintos al síndrome de Sjögren secundario a la AR, que podrían confundir la evaluación del efecto del producto en investigación, tales como enfermedad mixta del tejido conjuntivo, artritis psoriásica, artritis crónica juvenil, espondiloartritis, síndrome de Felty, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o vasculitis.
15. Presencia de fibromialgia que, en opinión del investigador, podría dificultar evaluar debidamente la actividad de la AR para los propósitos de este estudio.
16. Haberse sometido a cualquier cirugía mayor en las 8 semanas anteriores a la entrada en el estudio o si será necesaria cirugía mayor durante el estudio que, en opinión del investigador, supondría un riesgo inaceptable para el participante.
17. Tuberculosis (TB) activa actual o previa causada por Mycobacterium tuberculosis, independientemente del tratamiento...
18. Pruebas de TB latente excepto para los participantes que:
- estén dispuestos a completar al menos 4 semanas de tratamiento antituberculoso y estén de acuerdo en completar el resto de tratamiento mientras estén en el estudio; O BIEN
- esté documentado que presentan evidencia de tratamiento antituberculoso satisfactorio en los últimos 5 años tras la revisión por parte de un médico especializado en TB.
19. Contacto cercano previo con una persona con TB activa y que no recibió tratamiento antituberculoso satisfactorio
20. Alergias importantes a anticuerpos monoclonales humanizados.
21. Alergias a medicamentos múltiples o graves clínicamente significativas o reacciones de hipersensibilidad graves posteriores al tratamiento
22. Problemas hereditarios infrecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
23. Otros criterios de exclusión según se explican en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving ACR20 |
| Proporción de participantes que alcanzan la ACR20 en la semana 12 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 12 |
| En la semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Major Secondary Efficacy Endpoints
Week 12 versus placebo:
- Proportion of participants achieving CDAI
total score ≤10 (CDAI LDA).
- Change from baseline in HAQ-DI.
Non-inferiority versus tofacitinib at Week 12:
- Proportion of participants achieving ACR20.
Other Secondary Efficacy Endpoints
Week 12 (vs. placebo and vs. tofacitinib), Week 24 and Week 52 (vs. tofacitinib):
Proportion of participants achieving:
- CDAI total score ≤10 (CDAI LDA).
- CDAI total score ≤2.8 (CDAI Remission).
- ACR20/50/70.
- DAS28-CRP ≤3.2 and DAS28(ESR) ≤3.2 (DAS28 LDA).
- DAS28-CRP <2.6 and DAS28(ESR) <2.6 (DAS28 Remission).
- A good/moderate EULAR response.
- ACR/EULAR Remission.
- No radiographic progression defined as a change from baseline in
van der Heijde mTSS score of ≤0.5.
Change from baseline in:
- CDAI total score.
- DAS28-CRP/DAS28-ESR.
- van der Heijde mTSS.
2) Change from baseline at Week 12 (vs. placebo and vs. tofacitinib), Week 24 and Week 52 (vs. tofacitinib) in:
- HAQ-DI.
- Arthritis pain VAS.
- SF-36 physical and mental component scores, and domain scores.
- FACIT-Fatigue.
3) - Incidence of AEs, SAEs and AESIs.
- Change from baseline in key laboratory parameters.
- Proportion of participants with NCICTCAE ≥Grade 3
haematological/clinical chemistry abnormalities.
4) Safety Biomarker Endpoints
- GM-CSF autoantibody concentrations.
- Anti-GSK3196165 antibodies. |
1) Principales criterios secundarios de valoración de la eficacia
En la semana 12, en comparación con placebo:
- Proporción de participantes que alcanzan una puntuación de CDAI total ≤10 (LDA según CDAI).
- Cambio respecto al inicio en HAQ-DI.
Ausencia de inferioridad frente a tofacitinib en la semana 12:
- Proporción de participantes que alcanzan la ACR20.
Otros criterios secundarios de valoración de la eficacia
Semana 12 (frente a placebo y frente a tofacitinib), semanas 24 y 52 (frente a tofacitinib): Proporción de participantes que alcanzan lo siguiente:
• puntuación total de CDAI ≤10 (LDA según CDAI);
• puntuación total de CDAI ≤2,8 (remisión según CDAI);
• ACR20/50/70;
• PCR según DAS28 ≤3,2 y VSG según DAS28 ≤3,2 (LDA según DAS28);
• PCR según DAS28 <2,6 y VSG según DAS28 <2,6 (remisión según DAS28);
• respuesta EULAR buena/moderada;
• remisión según ACR/EULAR;
• sin progresión radiográfica, definida como un cambio desde el inicio en la puntuación mTSS y de Van der Heijde de ≤0,5.
Cambio desde el inicio en:
• la puntuación total de CDAI;
• DAS28-PCR o DAS28-VSG;
• mTSS y de van der Heijde.
2) Cambio desde el inicio a las semanas 12 (frente a placebo y frente a tofacitinib), 24 y 52 (frente a tofacitinib) en lo siguiente:
• HAQ-DI;
• EVA del dolor de la artritis;
• puntuaciones de los componentes físico y mental, y puntuaciones de dominio del cuestionario SF-36;
• FACIT-Fatiga.
3) Incidencia de AA, AAG y AAEI.
• Cambios con respecto al inicio en los principales parámetros analíticos.
• Proporción de participantes con anomalías bioquímicas clínicas/hemáticas de grado ≥3 según los CTCAE de NCI.
4)Criterios de valoración de los biomarcadores de la seguridad
• Concentraciones de autoanticuerpos contra el FEC-MG
• Anticuerpos anti-GSK3196165 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At various timepoint up to week 52 as defined in the protocol |
| En varios punto hasta la semana 52 según se define en el protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
- Immunogenicity
- Research on Biomarkers
- Optional Genetics research |
- Inmunogenicidad
- Investigación sobre biomarcadores
- Investigación genética opcional. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Hungary |
| India |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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