| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artrite reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory autoimmune disease, characterised by a symmetrical polyarthritis that is associated with substantial disability and morbidity |
| L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune infiammatoria sistemica cronica, caratterizzata da una poliartrite simmetrica associata a sostanziale disabilità e morbidità |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus placebo for the treatment of participants with moderately to severely active RA who are on a stable background of MTX and who
have had an inadequate response to MTX. |
| Per confrontare l’efficacia di GSK3196165 a dosi di 90 mg e 150 mg una volta alla settimana rispetto al placebo per il trattamento di partecipanti con AR da moderatamente a gravemente attiva che assumono una terapia di fondo stabile con MTX e che hanno manifestato una risposta inadeguata a MTX. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare:
- Efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus tofacitinib for the treatment of participants with moderately to severely active RA who are on a stable background of MTX and who have had an inadequate response to MTX.
- Effect of GSK3196165 on Patient Reported Outcomes (PROs) versus placebo and the active comparator tofacitinib
- Safety and tolerability of GSK3196165 versus placebo and the active comparator tofacitinib
- To determine the immunogenic potential of GSK3196165 |
Per confrontare:
- Efficacia di GSK3196165 a dosi di 90 mg e 150 mg una volta alla settimana rispetto a tofacitinib per il trattamento di partecipanti con AR da moderatamente a gravemente attiva che assumono una terapia di fondo stabile con MTX e che hanno manifestato una risposta inadeguata a MTX.
- Effetto di GSK3196165 sugli esiti segnalati dal paziente (PRO) contro placebo e il comparatore attivo tofacitinib
- Sicurezza e tollerabilità di GSK3196165 rispetto al placebo e al principio attivo comparatore tofacitinib
- Determinare il potenziale immunogenico di GSK3196165 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years at the time of signing informed consent.
2. Meets ACR/EULAR 2010 RA Classification Criteria (see study reference manual [SRM]) with a duration of RA disease of =6 months at time of screening and participant not diagnosed before 16 years of age.
3. Must have active disease at both screening and baseline, as defined by having both: a. =6/68 tender/painful joints (TJC), and b. =6/66 swollen joints (SJC).
If surgical treatment of a joint has been performed, that joint cannot be counted in the TJC or SJC for enrolment purposes
4. Must have a high sensitivity C-reactive protein (hsCRP)measurement =3 mg/L at screening.
5. Must meet Class I, II or III of the ACR 1991 Revised Criteria for Global Functional Status in RA (see SRM).
6. Must have at least 1 bone erosion present on hand/wrist or foot radiographs confirmed by central reading at screening.
7. Must have inadequate response, despite currently taking Methotrexate (MTX): weekly 15-25 mg oral or injected, for at least 12 weeks at the
maximum tolerated dose prior to Day 1, with no change in route of administration in this time. MTX dose must be stable and tolerated for at
least 8 weeks prior to Day 1. A lower dose of =7.5 mg/week is acceptable if reduced for reasons of intolerance to MTX, e.g. nausea/vomiting, hepatic or hematologic toxicity, or per local
requirement (there must be clear documentation in the medical record).
8. Body weight =40 kg
9. Male or female participants are eligible to participate so long as they meet and agree to abide by the contraceptive criteria detailed in Appendix 4 of protocol.
10. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
11. Willing to continue or initiate treatment with oral folic acid (at least 5 mg/week) or equivalent and be treated during the entire study (mandatory co-medication for MTX treatment). |
1. Età =18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Soddisfa i criteri di classificazione ACR / EULAR 2010 RA (vedere il manuale di riferimento dello studio [SRM]) con una durata della malattia RA di =6 mesi al momento dello screening e il partecipante non diagnosticato prima dei 16 anni di età.
3. Deve avere una malattia attiva sia allo screening che al basale, come definito dall'avere entrambi:
a. =6 / 68 articolazioni tenere / dolorose (TJC) e
b. =6 / 66 articolazioni gonfie (SJC).
Se il trattamento chirurgico di un giunto è stato eseguito, tale articolazione non può essere conteggiata nel TJC o SJC ai fini dell'arruolamento
4. Deve avere una misurazione della proteina C-reattiva (hsCRP) ad alta sensibilità =3 mg / L allo screening.
5. Deve soddisfare i criteri I, II o III dei Criteri Revisionati ACR 1991 per lo stato funzionale globale in RA (vedere SRM).
6. Deve avere almeno 1 erosione ossea presente sulla mano / polso o radiografie del piede confermate dalla lettura centrale allo screening.
7. Deve avere una risposta inadeguata, nonostante stia attualmente assumendo Metotrexato (MTX): 15-25 mg per via orale o iniettati settimanalmente, per almeno 12 settimane alla dose massima tollerata prima del Giorno 1, senza cambiamenti nella via di somministrazione in questo momento. La dose di MTX deve essere stabile e tollerata per almeno 8 settimane prima del primo giorno. Una dose inferiore di 7,5 mg / settimana è accettabile se ridotta per motivi di intolleranza al MTX, ad es nausea / vomito, tossicità epatica o ematologica, o per esigenza locale (nella cartella clinica deve essere presente una documentazione chiara).
8. Peso corporeo =40 kg
9. I partecipanti di sesso maschile o femminile possono partecipare purché s' incontrino e accettino di rispettare i criteri contraccettivi descritti nell'appendice 4 del protocollo.
10. Capace di dare il consenso informato firmato che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
11. Disposto a continuare o iniziare il trattamento con acido folico orale (almeno 5 mg / settimana) o equivalente e essere trattato durante l'intero studio (co-medicazione obbligatoria per il trattamento MTX). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active infections (including localised infections), or history of recurrent infections (excluding recurrent fungal infections of the nail bed), or has required management of acute or chronic infections, as
described in the protocol.
2. Symptomatic herpes zoster within 3 months prior to screening.
3. Hereditary or acquired immunodeficiency disorder, including immunoglobulin deficiency.
4. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or positive test at screening.
5. History of infected joint prosthesis at any time, with the prosthesis still in situ. History of chronic leg ulcers, permanent in-dwelling catheters,chronic sinusitis,recurrent chest infections or recurrent urinary
tract infections.
6. Any baseline symptomatology that in the investigator's opinion would confound the early detection of pulmonary alveolar proteinosis based upon clinical features, such as persistent cough (CTC Grade =2) or
persistent dyspnoea (dyspnoea scale Grade =2).
7. Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
8. Current acute or chronic Hepatitis B and/or Hepatitis C.
9. Current or history of renal disease or estimated glomerular filtration rate (eGFR) by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI) calculation <60 mL/min/1.73m2 at screening.
10. Breast cancer within the past 10 years or lymphoma, leukaemia, or any other malignancy within the past 5 years except for cervical carcinoma in situ that has been resected with no evidence of recurrence
or metastatic disease, or basal cell or squamous epithelial cancers of the skin that have been resected with no evidence of recurrence or metastatic disease for at least 3 years.
11. History of any lymphoproliferative disorder, such as Epstein Barr Virus (EBV) related lymphoproliferative disorder, or signs and symptoms suggestive of current lymphatic disease.
12. History or presence of significant other concomitant illness according to the Investigator judgment such as, but not limited to cardiovascular (including Stage III or IV cardiac failure according to New York Heart
Association classification, myocardial infarction within 12 months, unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, uncontrolled hypercholesterolemia), neurological,
endocrinological, gastrointestinal (including diverticulitis), hepatic disease, metabolic, lymphatic disease, or previous renal transplant that would adversely affect the participant's participation
13. Any condition or contraindication as addressed in the local product information or local clinical practice for tofacitinib that would preclude the participant from participating in this protocol.
14. History of other inflammatory rheumatologic or systemic autoimmune disorder, other than Sjögren's syndrome secondary to RA, that may confound the evaluation of the effect of the study intervention such as mixed connective tissue disease, psoriatic arthritis, juvenile chronic arthritis, spondyloarthritis, Felty's Syndrome, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Crohn's disease, ulcerative colitis, or vasculitis.
15. Presence of fibromyalgia that, in the investigator's opinion, would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study.
16. Undergone any major surgery within 8 weeks prior to study entry or will require major surgery during the study that, in the opinion of the investigator would pose an unacceptable risk to the participant.
17. Current or previous active Mycobacterium tuberculosis (TB) regardless of treatment.
18-36 Other exclusion criteria as mentionned in the protocol. |
1. Infezioni attive (incluse infezioni localizzate) o anamnesi d' infezioni ricorrenti (escluse le infezioni ricorrenti da fungo del letto ungueale) o ha richiesto la gestione d' infezioni acute o croniche, come descritto nel protocollo.
2. Herpes zoster sintomatico nei 3 mesi precedenti lo screening.
3. Disturbo da immunodeficienza ereditaria o acquisita, inclusa la carenza di immunoglobulina.
4. Infezione nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o test positivo allo screening.
5. Storia della protesi articolare infetta in qualsiasi momento, con la protesi ancora in situ. Storia d' ulcere croniche alle gambe, cateteri permanenti permanenti, sinusite cronica, infezioni toraciche ricorrenti o infezioni ricorrenti del tratto urinario.
6. Qualsiasi sintomatologia di base che secondo l'opinione dello sperimentatore confonderebbe la diagnosi precoce di proteinosi alveolare polmonare basata su caratteristiche cliniche, come tosse persistente (grado CT2 =2) o dispnea persistente (grado dispnea di grado =2).
7. Insufficienza epatica o patologica biliare attuale per valutatore definita dalla presenza d' ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi.
8. Attuale epatite B acuta o cronica e / o epatite C.
9. Corrente o storia di malattia renale o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) mediante calcolo dell'epidemiologia cronica del rene nell'epidemia (CKD-EPI) <60 mL / min / 1,73m2 allo screening.
10. Cancro al seno negli ultimi 10 anni o linfoma, leucemia o qualsiasi altra neoplasia negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ che è stato asportato senza evidenza di recidiva o malattia metastatica, o tumori epiteliali a cellule basali o squamose di la pelle che è stata resecata senza evidenza di recidiva o malattia metastatica per almeno 3 anni.
11. Storia di qualsiasi disturbo linfoproliferativo, come il disturbo linfoproliferativo di Epstein Barr Virus (EBV), o segni e sintomi che suggeriscono l'attuale malattia linfatica.
12. Anamnesi o presenza d' altre malattie concomitanti significative secondo il giudizio dello sperimentatore come, ma non limitato a cardiovascolare (incluso insufficienza cardiaca di stadio III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio entro 12 mesi, angina pectoris instabile, ipertensione incontrollata, ipercolesterolemia incontrollata), neurologica, endocrinologica, gastrointestinale (compresa la diverticolite), malattia epatica, malattia metabolica, linfatica o precedente trapianto renale che influirebbe negativamente sulla partecipazione del partecipante
13. Qualsiasi condizione o controindicazione, come indicato nelle informazioni sul prodotto locale o nella pratica clinica locale per il tofacitinib, che precluderebbe al partecipante la partecipazione a questo protocollo.
14. Anamnesi d' altre patologie autoimmuni reumatologiche o sistemiche infiammatorie, diverse dalla sindrome di Sjögren secondaria a RA, che può confondere la valutazione dell'effetto dell'intervento dello studio come la malattia mista del tessuto connettivo, l'artrite psoriasica, l'artrite cronica giovanile, la spondiloartrite, la sindrome di Felty , lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, morbo di Crohn, colite ulcerosa o vasculite.
15. Presenza di fibromialgia che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe difficile valutare in modo appropriato l'attività della RA ai fini di questo studio.
16. Sottoposto a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima dell'ingresso nello studio o richiederà un intervento chirurgico maggiore durante lo studio che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe comportare un rischio inaccettabile per il partecipante.
17. Mycobacterium tuberculosis (TB) attuale o precedente attivo indipendentemente dal trattamento.
18-36 altri criteri di esclusione sono menzionati nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving ACR20 |
| Proporzione dei partecipanti che raggiungono l'ACR20 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 12 |
| Alla settimana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Major Secondary Efficacy Endpoints Week 12 versus placebo:
- Proportion of participants achieving CDAI total score =10 (CDAI LDA).
- Change from baseline in HAQ-DI.
Non-inferiority versus tofacitinib at Week 12:
- Proportion of participants achieving ACR20.
Other Secondary Efficacy Endpoints
Week 12 (vs. placebo and vs. tofacitinib), Week 24 and Week 52 (vs. tofacitinib):
Proportion of participants achieving:
- CDAI total score =10 (CDAI LDA).
- CDAI total score =2.8 (CDAI Remission).
- ACR20/50/70.
- DAS28-CRP <=3.2 and DAS28(ESR) <=3.2 (DAS28 LDA).
- DAS28-CRP <2.6 and DAS28(ESR) <2.6 (DAS28 Remission).
- A good/moderate EULAR response.
- ACR/EULAR Remission.
- No radiographic progression defined as a change from baseline in van der Heijde mTSS score of =0.5.
Change from baseline in:
- CDAI total score.
- DAS28-CRP/DAS28-ESR.
- van der Heijde mTSS.
2) Change from baseline at Week 12 (vs. placebo and vs. tofacitinib),
Week 24 and Week 52 (vs. tofacitinib) in:
- HAQ-DI.
- Arthritis pain VAS.
- SF-36 physical and mental component scores, and domain scores.
- FACIT-Fatigue.
3) - Incidence of AEs, SAEs and AESIs.
- Change from baseline in key laboratory parameters.
- Proportion of participants with NCICTCAE =Grade 3 haematological/clinical chemistry abnormalities.
4) Safety Biomarker Endpoints
- GM-CSF autoantibody concentrations.
- Anti-GSK3196165 antibodies. |
1) Endpoint secondari di Efficacia Secondaria Settimana 12 rispetto a placebo:
- Proporzione dei partecipanti che raggiungono il CDAI punteggio totale =10 (CDAI LDA).
- Cambia dalla linea di base in HAQ-DI.
Non inferiorità rispetto a tofacitinib alla settimana 12:
- Proporzione dei partecipanti che raggiungono l'ACR20.
Altri endpoint secondari d' efficacia
Settimana 12 (vs. placebo e vs. tofacitinib), Settimana 24 e Settimana 52 (vs.
tofacitinib):
Proporzione dei partecipanti che ottengono:
- Punteggio totale CDAI =10 (CDAI LDA).
- Punteggio totale CDAI =2,8 (Remissione CDAI).
- ACR20/50/70.
- DAS28-CRP <=3.2 e DAS28 (ESR) <=3.2 (DAS28 LDA).
- DAS28-CRP <2.6 e DAS28 (ESR) <2.6 (Remissione DAS28).
- Una risposta EULAR buona/moderata.
- Remissione ACR / EULAR.
- Nessuna progressione radiografica definita come variazione rispetto al basale in van der Heijde punteggio mTSS di =0.5.
Cambia dalla baseline in:
- Punteggio totale CDAI.
- DAS28-CRP / DAS28-ESR.
- van der Heijde me.
2) Change from baseline at Week 12 (vs. placebo and vs. tofacitinib),
Week 24 and Week 52 (vs. tofacitinib) in:
- HAQ-DI.
- Arthritis pain VAS.
- SF-36 physical and mental component scores, and domain scores.
- FACIT-Fatigue.
3) - Incidence of AEs, SAEs and AESIs.
- Change from baseline in key laboratory parameters.
- Proportion of participants with NCICTCAE =Grade 3
haematological/clinical chemistry abnormalities.
4) Safety Biomarker Endpoints
- GM-CSF autoantibody concentrations.
- Anti-GSK3196165 antibodies. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At various timepoint up to week 52 as defined in the protocol |
| A vari tempi fino alla settimana 52 come definito nel protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| immunogenecità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| India |
| Malaysia |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Ukraine |
| United States |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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