| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) |
| Carcinoma mammario triplo negativo metastatico (TNBC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| TNBC refers to any breast cancer that does not express estrogen receptor or progesterone receptor, and does not over-express human epidermal growth factor receptor 2 |
| TNBC si riferisce a qualsiasi carcinoma mammario che non esprime recettori per l’estrogeno o recettori per il progesterone, e che non over-esprime recettori del fattore di crescita HER2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of the experimental arm treatment compared with control arm treatment in each cohort based on investigator assessed progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) secondo il giudizio dello sperimentatore |
| Valutare in modo indipendente l’efficacia del braccio di trattamento sperimentale rispetto al trattamento scelto per il braccio di controllo in ogni coorte in base a sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) e sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety of the experimental arm treatment in each cohort |
| Valutare la sicurezza del trattamento sperimentale in ciascuna coorte |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women or men, age >= 18 years
- Willingness and ability to complete all study-related assessments, including PRO assessments, in the investigator's judgment
- Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1)
- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
- Adequate hematologic and organ function within 14 days before the first study treatment on Day 1 of Cycle 1
- Life expectancy of at least 6 months
- For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraception, and agreement to refrain from donating eggs, women must remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 28 days after the final dose of ipat/placebo, 5 months after the final dose of atezo /placebo, and 6 months after the final dose of pac, whichever occurs later
- For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating sperm, with female partners of childbearing potential, men must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for 28 days after the final dose of ipat /placebo, or 6 months after the final dose of pac, whichever occurs later
- For any patients enrolled in the extended enrollment phase: patient is a current resident of mainland China, Hong Kong, or Taiwan, and of Chinese ancestry Disease-Specific Inclusion Criteria
Disease-Specific Inclusion Criteria
- Appropriate candidate for paclitaxel monotherapy if tumor PD-L1 status is unknown or non-positive; appropriate candidate for paclitaxel and atezolizumab if tumor PD-L1 status is positive
- Histologically documented triple-negative adenocarcinoma of the breast that is locally advanced or metastatic and is not amenable to resection with curative intent
- Submittal of a formalin-fixed, paraffin-embedded tumor tissue block or a minimum of 15 freshly cut unstained, serial tumor slides from the most recently collected tumor tissue. Cytologic or fine-needle aspiration samples are not acceptable. Tumor tissue from bone metastases that is subject to decalcification is not acceptable |
- Donne o uomini, età >= 18 anni
- Disponibilità e capacità di completare tutte le valutazioni previste dallo studio, compresi i questionari PRO, secondo il giudizio dello sperimentatore
- Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
- Punteggio del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
- Adeguata funzionalità ematologica e d’organo nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento in studio il Giorno 1 del Ciclo 1
- Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
- Per le donne in età fertile: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a fare uso di metodi contraccettivi, consenso ad astenersi dalla donazione degli ovuli, le donne dovranno praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o far uso di metodi contraccettivi con tasso di insuccesso < 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose di ipatasertib/placebo, 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab/placebo e 6 mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel.
- Per gli uomini: consenso a praticare l’astinenza dai rapporti eterosessuali o a far uso di metodi contraccettivi, consenso ad astenersi dalla donazione del seme, gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile dovranno praticare l’astinenza dai rapporti sessuali o usare il preservativo insieme a un altro metodo contraccettivo che garantiscano un tasso di insuccesso ¿ 1% all’anno durante il periodo di trattamento e per 28 giorni dopo l’ultima dose di ipatasertib/placebo o 6 mesi dopo l’ultima dose di paclitaxel.
- Per i pazienti rientranti nell’estensione del periodo di arruolamento (fase di estensione in Cina): i pazienti devono risiedere attualmente nella Cina continentale, a Hong Kong o a Taiwan, ed essere di discendenza cinese.
Criteri di inclusione specifici per la malattia
- Essere candidati idonei alla monoterapia con paclitaxel se lo status tumorale di PD-L1 è sconosciut o non positivo; se lo status tumorale risulta essere PD-L1 positivo il paziente dovrebbe essere un candidato idoneo alla terapia atezolizumab + paclitaxel
- Adenocarcinoma mammario triplo negativo documentato mediante esame istologico, localmente avanzato o metastatico e non candidabile a resezione chirurgica con intento curativo.
- Fornitura di un campione tissutale in blocchetto fissato in formalina e incluso in paraffina o di almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali appena tagliate e non colorate dal più recente tessuto tumorale disponibile. I campioni citologici o da agoaspirato non sono accettabili. Il tessuto tumorale da metastasi ossee soggetto a decalcificazione non è accettabile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Inability to comply with study and fup
History of malabsorpt. syndr. or condit. that would interfere with enteral absorpt. or results in the inability or unwillingness to swallow pills
Severe infec. Within 4w. prior to study treat. or treat. With antibiotics within 2w. prior to study treat. Pts receiving prophylactic antibiotics are eligible
Known HIV infect. and his. of liver disease consistent with ChildPugh ClassB or C
Curr. treat. with antiviral for HB
Major surgical proc., open biopsy or traumatic injury within 28d. prior to D1C1 or anticipat. of need for a maj. surgical proced. during the study
NYHA ClassII,III,IV heart failure;left ventricular eject. fract.<50% or active ventricular arrhythmia req. med.
Curr. unstable angina or history of myocardial infarct. within 6m. prior to D1C1
Congenital long QT syndr. or screening QT interval corrected with Fridericia's formula>480ms
Curr. treat. with med. used at doses known to cause clin. relevant prol. of QT/QTc interval
History or pres. of a clinically significant abnormal ECG
Req. for chronic corticosteroid therapy of >10mg of prednisone per d. or an equivalent dose of other antiinflamm. corticosteroids or immunosuppr. agents for a chronic disease
Treat. with approved or invest. cancer therapy within 14d. prior to D1C1
Any other disease, metabolic dysfunction, physical exam. or clinical lab. finding with suspicion of a disease or condit.n that contraindicates the use of an investing. drug or that may affect the interpr. of the results or renders the pt at high risk from treat. Complic.
Disease Excl Crit
History of or known presence of brain or spinal cord metastases, during screening or prior radiogr. assessments
Known CNS disease
Known germline BRCA1/2 deleterious mut. unless the pt is not an appropr. candidate for a PARP-inhib.
Prev. systemic therapy for inoperable locally advanced or metastatic triplenegative adenocarcinoma of the breast
Unresol. tox. from prior therapy,except alopecia and Gr.1 peripheral neuropathy
Pt who have received palliative radioth. to peripheral sites for pain control and whose last treat. was compl.14d. prior to D1 of C1 may be enrolled in the study if they have recovered from acute, reversible effects
Uncontroll.pleural or pericard. effusion,or ascites,tumor related pain or symptomatic hypercalcemia req. use of bisphosphon.
Malign. other than breast can. within 5y. prior to D1C1,except for treated carcinoma in situ of the cervix,nonmelanoma skin carcinoma,St.I uterine can.
Known hypersensitivity or contraindicate. to any component of the study treat.
Gr.>= 2 peripheral neuropathy
Ipat Excl Crit
History of Type I or II diabetes mellitus requiring insulin or active inflamm. bowel disease or active bowel inflamm.
Gr.>=2 uncontroll. or untreat. hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia
Pneumonitis,interstitial lung disease,idiopathic pulmonary or cystic fibrosis,aspergillosis,active tuberculosis or history of opportunistic infections
Treat. with strong CYP3A inhibitors or inducers within 2w. or 5 drugeliminat. halflives prior to initiat. of study drug
Prior treat. with an Akt Inhib.
Atezo Excl Crit
Active or his. of autoimmune disease or immune deficiency
His. of idiopathic pulmonary fibrosis,organizing pneumonia,drug induced or idiopathic pneumonitis,or evidence of active pneumonitis on screen. chest CTscan
Prior allog. stem cell or solid organ transplantat.
Treat. with a live, attenuated vaccine within 4w. prior to initiat. of study treat.,or anticipat. of need for such a vacc. during treat. with atezo or within 5m. after the final dose of atezo
History of severe allergic anaphyl. react. to chimeric or hum. Ab or fusion proteins
Known hypersens. to CHOcell products or recomb. hum. Ab
Treat. with systemic immunostim. agents within 4w. or 5 halflives of the drug prior to initiat. of study treat.
Treat. with systemic immunosuppr. med. within 2w. prior to init. of study treat.,or anticipat. of need for systemic immunosuppr. med. during the study |
Incapacità di rispett. le proc. di studio e di f up
Anam. pos. per sindrome da malassorb. o altra patologia che potrebbe interferire con l’assorb. enterico o tradursi nell’incapacità o riluttanza a degl. pillole
Infez. severa 4s. prima di iniziare il tratt. o tratt. antibiotico 2s. prima. I Pt con profilassi antibiotica sono eleggibili
Infez. da HIV e anam. nota per epatopatie coerenti con cl. di Child-Pugh B o C
Tratt. in corso con antivirale per epatite B
Proced. chirurg. magg., biopsia a cielo aperto o lesioni traum. nei 28g. precedenti il G1-C1 o necessità prevista di una proc. chirurg. magg. durante lo studio
Insuff. Card. di classe II,III o IV per i criteri della NYHA, fraz. di eiez. del ventricolo sn¿50% o aritmia ventricolare attiva con ter. farmacol.
Angina inst. in atto o anam. posit. per infarto miocard. nei 6 m. prima il G1-C1
Sindr. congenita del QT lungo o interv. QT allo screen. corretto con la form. di Fridericia¿480ms
Attuale tratt. con terapie utilizz. a dos. che causano un prolung. dell’interv. QT/ QTc clinicam. rilev.
Anam. pos. per ECG anormale clinicamente significativo
Necess.di terapia con corticost. a una dose¿10mg/die di prednisone o dose equiv. di altri corticost. antinfiamm. o immunosoppr.
Tratt. con una terapia oncol. approv. o sperim. nei 14 g. prima del G1-C1
Altra malatt., disfunz. metabolica, obiett. o ref. di lab.clinico che ponga il sospetto di una malattia, che rappresenti una controindicaz. all’uso di un farmaco sperim., che possa interf. con l’interpretaz. dei risultati o che esponga il pt ad alto rischio di complic. correlate al tratt.
Crit. di escl. Malattia
Anam. posit. per o presenza di metastasi al midollo spin., durante lo screen. o valutaz. radiog. prec.
Nota malattia del SNC
Nota mutaz. deleteria di BRCA1/2 nella linea germ., a meno che il pz non sia un candidato idoneo alla ter. con PARP inib.
Prec. terapie sist. per adenocarcinoma mamm. triplo neg. localmente avanz. e inoper. o metast.
Toss. non risolta da prec. terapia, ad eccez. di alopecia e neuropatia periferica di grado 1
Pz trattati con radiot. palliativa che hanno completato l’ultimo tratt. nei 14g. prima il G1-C1 entrano in studio se gli effetti acuti e rev. sono risolti
Casi non contr. di vers. pleurico o pericardico o ascite, dolore correlato al tum. per ipercalcemia o ipercalcemia sintomatica che impone l’uso di bifosfonati
Neoplasia maligna diversa dal ca. mamm. nei 5a. precedenti il G1-C1, eccez. i casi adeg. tratt. di ca. in situ della cervice, ca. cutaneo non melanoma o uterino di stadio I
paclitaxel Crit. di escl
Ipersens. o controindicaz. nota a comp. dei tratt. in studio
Neurop. periferica di grado>=2
ipatasertib Crit. di escl
Anam. posit. per diabete mellito di tipo I o II che richieda ter.insul.
Ipercolesterol. o ipertriglicerid. di grado>=2 non controll. o non tratt.
Polmonite, pneumopatia interstiziale, fibrosi polm. idiopatica o cistica, aspergillosi, tubercolosi att. o anam. posit. per infez. opport.
Tratt. con forti inib. o indutt.del CYP3A nelle 2s. o nelle 5 emivite di eliminaz. del farm. prec.inizio del tratt. in studio
Prec. tratt. con un inib. di Akt
atezo Crit. di escl.
Pres. att. o anam. posit. per malattia autoimm. o immunodef.
Anam. posit. di fibrosi polm. idiopatica, polm.e in organizzaz. o da farmaci o idiopatica, o evid. di polm.attiva alla TC torace
Prec. trapianto allogenico di cell. staminali o di organi solidi
Tratt. con un vacc. vivo atten. nelle 4s. precedenti l’inizio del tratt. o nec. prevista di somm.durante il tratt. con atezo o nei 5m. dopo l’ultima dose
Anam. posit. per reaz. allergiche o anafilattiche severe agli antic. chimerici o umanizz.,o alle prot. di fusione
Ipersensibilità a prodotti sintetizzati da cell. CHO o agli antic. umanizz.
Tratt. con immunostim. sistemici nelle 4s. o nelle 5 emivite del farmaco precedenti inizio del tratt.
Tratt. con immunosoppr. sist. nelle 2s. precedenti l’inizio del tratt. o necessità prevista di immunosoppr. sist. durante il tratt. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Investigator-assessed PFS according to RECIST v1.1 in experimental arm treatment compared with control arm treatment in each cohort (i.e., Arm A vs. Arm C and Arm B vs. Arm C in Cohort 1 and Arm A vs. Arm B in Cohort 2)
2. OS in experimental arm treatment compared with control arm treatment in each cohort (i.e., Arm A vs. Arm C and Arm B vs. Arm C in Cohort 1 and Arm A vs. Arm B in Cohort 2) |
1. PFS valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1 nel braccio di trattamento sperimentale rispetto al trattamento scelto per il braccio di controllo in ogni coorte (Braccio A versus Braccio C e Braccio B versus Braccio C nella Coorte 1 e Braccio A versus Braccio B nella Coorte 2)
2. Sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) nel braccio di trattamento sperimentale rispetto al trattamento scelto per il braccio di controllo in ogni coorte (Braccio A versus Braccio C e Braccio B versus Braccio C nella Coorte 1 e Braccio A versus Braccio B nella Coorte 2) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. approximately 3 years |
| 1-2. approssimativamente 3 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence and severity of adverse events, with severity determined by the investigator according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events, Version 5.0
2. Change from baseline in targeted vital signs
3. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results |
1. Incidenza e gravità degli eventi avversi, con gravità determinata dallo sperimentatore secondo National Cancer Institute (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events), versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0)
2. Variazione rispetto al basale nei segni vitali target
3. Variazione rispetto al basale nei risultati dei test clinici di laboratorio target |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approxymately 3 years
2 - 3. From baseline to SDDV |
1. Fino a circa 3 anni
2 - 3. Dal basale a SDDV |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity |
| immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Costa Rica |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Finland |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit occurs or the date at which the last data point required for statistical analysis or safety follow-up is received from the last patient, whichever occurs later. In addition, the Sponsor may decide to terminate the study at any time |
| La conclusione dello studio coinciderà con la data di esecuzione dell’ultima visita dell’ultimo paziente, ossia la data in cui saranno ricevuti gli ultimi dati richiesti per l’analisi statistica o il follow-up per la sicurezza dell’ultimo paziente, a seconda di quale delle due ipotesi si verifica per ultima. Inoltre, lo sponsor potrebbe decidere di interrompere lo studio in qualsiasi momento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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