| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artrite reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory autoimmune disease, characterised by a symmetrical polyarthritis that is associated with substantial disability and morbidity |
| L’artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune infiammatoria sistemica e cronica, caratterizzata da poliartrite asimmetrica, che è associata a invalidità e morbilità significative |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10028395 |
| E.1.2 | Term | Musculoskeletal and connective tissue disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus placebo, for the treatment of participants with moderately to severely active RA who are on a stable background of csDMARD(s) and who have had an inadequate response to biological DMARDs and/or JAK inhibitors. |
| Confrontare l’efficacia di GSK3196165 a dosi di 90 mg e 150 mg una volta alla settimana rispetto al placebo per il trattamento di partecipanti con AR da moderatamente a gravemente attiva che assumono una terapia di fondo stabile con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici convenzionali (csDMARD) e che hanno manifestato una risposta inadeguata ai DMARD biologici e agli inibitori della Janus chinasi (JAK). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare:
- Efficacy of GSK3196165 at doses of 90 mg and 150 mg weekly versus
sarilumab, for the treatment of participants with moderately to severely
active RA who are on a stable background of csDMARD(s) and who have
had an inadequate response to biological DMARDs and/or JAK inhibitors.
- The effect of GSK3196165 on Patient Reported Outcomes (PROs)
versus placebo and the active comparator sarilumab.
- Safety and tolerability of GSK3196165 versus placebo and the active
comparator sarilumab
-To determine the immunogenic potential of GSK3196165 |
Confrontare:
- L’efficacia di GSK3196165 a dosi di 90 mg e 150 mg una volta alla settimana rispetto a sarilumab per il trattamento di partecipanti con AR da moderatamente a gravemente attiva che assumono una terapia di fondo stabile con uno o più csDMARD e che hanno manifestato una risposta inadeguata ai DMARD biologici e agli inibitori della JAK.
- L’effetto di GSK3196165 sugli esiti riferiti dal paziente (PRO) rispetto al placebo e al comparatore attivo sarilumab.
- La sicurezza e la tollerabilità di GSK3196165 rispetto al placebo e al comparatore attivo sarilumab
-Determinare il potenziale immunogenico di GSK3196165 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age =18 years at the time of signing informed consent.
2. Meets ACR/EULAR 2010 RA Classification Criteria (see study reference
manual [SRM]) with a duration of RA disease of =6 months at time of
screening and participant not diagnosed before 16 years of age.
3. Must have active disease at both screening and baseline, as defined by
having both:
a. =6/68 tender/painful joints (TJC), andb. =6/66 swollen joints (SJC).
If surgical treatment of a joint has been performed, that joint cannot be
counted in the TJC or SJC for enrolment purposes
4. Must have a high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) measurement
=3 mg/L at screening.
5. Must meet Class I, II or III of the ACR 1991 Revised Criteria for Global
Functional Status in RA (see SRM).
6. Must have inadequate response despite currently taking at least one
and at most two concomitant csDMARDs for at least 12 weeks prior to
Day 1, from the following:
a. Methotrexate (MTX): weekly 15-25 mg oral or injected, for at least 12
weeks at the maximum tolerated dose prior to Day 1, with no change in
route of administration in this time. A lower dose of =7.5 mg/week is
acceptable if reduced for reasons of intolerance to MTX, e.g.
nausea/vomiting, hepatic or hematologic toxicity, or per local
requirement (there must be clear documentation in the medical record).
Exception: A lower dose of 6 mg/week is allowed if the minimum locally
approved or recommended dose is lower than 7.5 mg/week.
b. Hydroxychloroquine up to 400 mg/day or chloroquine up to 250
mg/day.
c. Sulfasalazine up to 3000 mg/day.
d. Leflunomide up to 20 mg/day. Note: concomitant use of leflunomide
and methotrexate is not allowed, for safety reasons.
e. Bucillamine up to 100 mg/day (or up to 300 mg/day if permitted per local requirements).
f. Iguratimod up to 50 mg/day.
g. Tacrolimus up to 3 mg/day.
NOTE: The dose of csDMARD(s) must be stable and tolerated for at least
8 weeks prior to Day 1 and should remain stable throughout the study
from screening to end of treatment period, except adjustment for safety
reasons.
7. Must have inadequate response to at least one biologic DMARD at an
approved dose and/or at least one JAK inhibitor (JAKi) at an approved
dose. In both cases this may be with or without combination with a
csDMARD. Prior bDMARD or JAKi therapy must be discontinued before
randomisation.
8. Body weight =40 kg
9. Male or female participants are eligible to participate so long as they
meet the contraceptive eligibility criteria and agree to abide by the
contraceptive requirements.
10. Capable of giving signed informed consent which includes
compliance with the requirements and restrictions listed in the informed
consent form (ICF) and in this protocol.
11. For participants on MTX: must be willing to continue or initiate
treatment at screening, with oral folic acid (at least 5 mg/week) or
equivalent and be treated during the entire study (mandatory comedication
for MTX treatment). |
1. Età =18 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Il soggetto soddisfa i Criteri di classificazione dell’AR stabiliti dall’American College of Rheumatology (ACR [Collegio americano di reumatologia])/dalla European League Against Rheumatism (EULAR [Lega europea contro i reumatismi]) nel 2010 (vedere il Manuale di riferimento dello studio [SRM]), con una durata della malattia da AR =6 mesi al momento dello screening, e non ha ricevuto la diagnosi prima dei 16 anni di età.
3. Il soggetto deve presentare malattia in fase attiva sia allo screening sia al basale, come definito da entrambi i seguenti criteri:
a. conta delle articolazioni sensibili/dolenti (TJC) =6/68 e
b. conta delle articolazioni tumefatte (SJC) =6/66.
Qualora un’articolazione sia stata sottoposta a un trattamento chirurgico, quell’articolazione non può essere conteggiata nella TJC o SJC ai fini dell’arruolamento
4. Il soggetto deve avere livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) che misurano =3 mg/l allo screening.
5. Deve rientrare nella Classe I, II o III secondo i Criteri ACR 1991 aggiornati per lo stato funzionale globale nell’AR (vedere SRM).
6. Deve mostrare una risposta inadeguata nonostante attualmente stia assumendo almeno uno e al massimo due csDMARD concomitanti per almeno 12 settimane prima del Giorno 1, ai seguenti farmaci:
a. Metotrexato (MTX): 15-25 mg per via orale o iniettabile una volta a settimana per almeno 12 settimane alla dose massima tollerata prima del Giorno 1, con nessuna modifica della via di somministrazione in questo intervallo temporale. Una dose inferiore pari a =7,5 mg/settimana è accettabile se ridotta per motivi di intolleranza a MTX, ad esempio in caso di nausea/vomito, tossicità epatica o ematologica, o se previsto da un requisito locale (la cartella clinica deve contenere una documentazione chiara). Eccezione: una dose inferiore pari a 6 mg/settimana è consentita se la dose minima approvata o raccomandata a livello locale è inferiore a 7,5 mg/settimana.
b. Idrossiclorochina fino a 400 mg/giorno o clorochina fino a 250 mg/giorno.
c. Sulfasalazina fino a 3.000 mg/giorno.
d. Leflunomide fino a 20 mg/giorno. Nota: l’uso concomitante di leflunomide e metotressato non è consentito per motivi di sicurezza.
e. Bucillamina fino a 100 mg/giorno (o fino a 300 mg/giorno se permesso dai requisiti locali).
f. Iguratimod fino a 50 mg/giorno.
g. Tacrolimus fino a 3 mg/giorno.
NOTA: la dose del/i csDMARD deve essere stabile e tollerata per almeno 8 settimane prima del Giorno 1 e deve rimanere stabile nel corso di tutto lo studio, dallo screening al termine del periodo di trattamento, salvo in caso di aggiustamenti per motivi di sicurezza.
7. Il soggetto deve presentare una risposta inadeguata ad almeno un DMARD biologico a una dose approvata e/o ad almeno un inibitore di JAK (JAKi) a una dose approvata. In entrambi i casi, il trattamento può essere associato o meno a un csDMARD. La terapia precedente con un bDMARD o JAKi deve essere interrotta prima della randomizzazione.
8. Peso corporeo =40 kg
9. Sono idonei a partecipare soggetti ambosesso purché soddisfino i criteri di idoneità contraccettiva e acconsentano a rispettare i requisiti contraccettivi.
10. Il soggetto è in grado di fornire un consenso informato firmato, che includa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
11. Per i partecipanti che assumono MTX: devono essere disposti a continuare o iniziare il trattamento allo screening, con acido folico (o equivalente) per via orale (almeno 5 mg/settimana) e ad essere trattati durante tutto lo studio (farmaci concomitanti obbligatori per il trattamento con MTX). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active infections (including localised infections), or history of recurrent infections (excluding recurrent fungal infections of the nail
bed), or has required management of acute or chronic infections, as described in the protocol
2. Symptomatic herpes zoster within 3 months prior to screening
3. Hereditary or acquired immunodeficiency disorder, including immunoglobulin deficiency.
4. Known infection with human immunodeficiency virus (HIV) or positive test at screening.
5. History of infected joint prosthesis at any time, with the prosthesis still in situ. History of chronic leg ulcers, permanent in-dwellingcatheters, chronic sinusitis, recurrent chest infections or recurrent urinary tract infections.
6. Any baseline symptomatology that in the investigator's opinion would confound the early detection of pulmonary alveolar proteinosis based
upon clinical features, such as persistent cough (CTC grade =2) or persistent dyspnoea (dyspnoea scale Grade =2).
7. Current unstable liver or biliary disease per investigator assessment defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy,
hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, persistent jaundice, or cirrhosis.
8. Current acute or chronic Hepatitis B and/or Hepatitis C. 9. Current or history of renal disease or estimated glomerular filtration
rate (eGFR) by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI) calculation <30 mL/min/1.73m2 at screening.
10. Breast cancer within the past 10 years or lymphoma, leukaemia, or any other malignancy within the past 5 years except for cervical
carcinoma in situ that has been resected with no evidence of recurrence or metastatic disease, or basal cell or squamous epithelial cancers of the
skin that have been resected with no evidence of recurrence or metastatic disease for at least 3 years.
11. History of any lymphoproliferative disorder, such as Epstein Barr Virus (EBV) related lymphoproliferative disorder, or signs and symptoms
suggestive of current lymphatic disease.
12. History or presence of significant other concomitant illness according to the Investigator judgment such as, but not limited to cardiovascular
(including Stage III or IV cardiac failure according to New York Heart Association classification, myocardial infarction within 12 months,
unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, uncontrolled hypercholesterolemia), neurological, endocrinological, gastrointestinal
(including diverticulitis), hepatic disease, metabolic, lymphatic disease, or previous renal transplant that would adversely affect the participant's
participation
13. Any condition or contraindication as addressed in the local product information or local clinical practice for sarilumab that would preclude
the participant from participating in this protocol.
14. History of other inflammatory rheumatologic or systemic autoimmune disorder, other than Sjögren's syndrome secondary to RA,
that may confound the evaluation of the effect of the investigational product such as mixed connective tissue disease, psoriatic arthritis,
juvenile chronic arthritis, spondyloarthritis, Felty's Syndrome, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Crohn's disease, ulcerative colitis, or
vasculitis.
15. Presence of fibromyalgia that, in the investigator's opinion, would make it difficult to appropriately assess RA activity in this study.
16. Undergone any major surgery within 8 weeks prior to study entry or will require major surgery during the study that, in the opinion of the
investigator in consultation with the medical monitor, would pose anunacceptable risk to the participant.
17. Current or previous active Mycobacterium tuberculosis (TB) regardless of treatment. |
1. Infezioni attive (tra cui infezioni localizzate) o anamnesi di infezioni ricorrenti (ad eccezione di infezioni fungine ricorrenti a carico del letto ungueale), o pregressa necessità di una gestione di infezioni acute o croniche, come descritto nel protocollo
2. Infezione sintomatica da herpes zoster nei 3 mesi precedenti lo screening
3. Disturbo da immunodeficienza ereditaria o acquisita, compresi deficit di immunoglobuline.
4. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o test positivo allo screening.
5. Anamnesi di protesi articolare infetta in qualsiasi momento, con la protesi ancora in situ. Anamnesi di ulcere croniche della gamba, cateteri interni permanenti, sinusite cronica, infezioni toraciche ricorrenti o infezioni ricorrenti del tratto urinario.
6. Qualsiasi sintomatologia basale che, a giudizio dello sperimentatore, possa confondere il rilevamento precoce di un’eventuale proteinosi alveolare polmonare in base alle caratteristiche cliniche, come tosse persistente (grado =2 secondo i Criteri di tossicità comuni [CTC]) o dispnea persistente (di grado =2 secondo la scala della dispnea).
7. Attuale malattia epatica o biliare instabile secondo la valutazione dello sperimentatore, definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche, itterizia persistente o cirrosi.
8. Attuale infezione acuta o cronica da virus dell’epatite B e/o epatite C.
9. Malattia renale in corso o riportata in anamnesi o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata secondo l’equazione Collaborazione per l’epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) <30 ml/min/1,73 m² allo screening.
10. Carcinoma mammario negli ultimi 10 anni o linfoma, leucemia o qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione di carcinoma cervicale in situ che sia stato asportato senza alcuna evidenza di recidiva o malattia metastatica, o carcinomi epiteliali a cellule basali o squamose della pelle che sono stati sottoposti a resezione senza alcuna evidenza di recidiva o malattia metastatica per almeno 3 anni.
11. Anamnesi di qualsiasi disturbo linfoproliferativo, quali disturbo linfoproliferativo correlato al virus di Epstein Barr (EBV) o segni e sintomi suggestivi di malattia linfatica in corso.
12. Anamnesi o presenza di altre malattie concomitanti significative secondo il giudizio dello sperimentatore, tra cui, ma non limitate a, malattie cardiovascolari (inclusa insufficienza cardiaca allo stadio III o IV in base alla classificazione della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata, ipercolesterolemia non controllata), neurologiche, endocrine, gastrointestinali (compresa la diverticolite), epatiche, metaboliche, linfatiche, o precedente trapianto renale che influirebbe negativamente sulla partecipazione del partecipante
13. Qualsiasi condizione o controindicazione indicata nelle informazioni sul prodotto locali o nella pratica clinica locale per sarilumab che precluderebbe al soggetto la possibilità di partecipare a questo protocollo.
14. Anamnesi di altre patologie autoimmuni reumatologiche o sistemiche infiammatorie diverse da sindrome di Sjögren secondaria ad AR, che potrebbero confondere la valutazione dell’effetto del prodotto sperimentale, come ad esempio malattia mista del tessuto connettivo, artrite psoriasica, artrite cronica giovanile, spondiloartrite assiale, sindrome di Felty, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, malattia di Crohn, colite ulcerosa o vasculite.
15. Presenza di fibromialgia che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe difficile valutare in modo appropriato l’attività dell’AR in questo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving ACR20. |
| Percentuale di partecipanti che raggiungono la risposta ACR20. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At Week 12. |
| Alla Settimana 12. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Major Secondary Efficacy Endpoints
Change from baseline at Week 12 (versus placebo) in:
- HAQ-DI.
Change from baseline at Week 12 (versus sarilumab) in:
- CDAI total score.
- Arthritis pain VAS.
Other Secondary Efficacy Endpoints
Proportion of participants at Week 12 (vs. placebo and vs. sarilumab)
and Week 24 (vs. sarilumab) achieving:
- CDAI total score =10 (CDAI LDA).
- CDAI total score =2.8 (CDAI Remission).
- ACR20/50/70.
- DAS28-CRP <=3.2 and DAS28(ESR) <=3.2 (DAS28 LDA).
- DAS28(CRP) <2.6 and DAS28(ESR) <2.6 (DAS28 Remission).
- A good/moderate EULAR response
- ACR/EULAR Remission.
Change from baseline at Week 12 (vs. placebo and vs. sarilumab) and
Week 24 (vs. sarilumab) in:
- CDAI total score.
- DAS28(CRP)/DAS28(ESR).
2)Change from baseline at Week 12 (vs.placebo and vs. sarilumab) and
Week 24 (vs.sarilumab) in:
- HAQ-DI.
- Arthritis pain VAS.
- SF-36 physical and mental component scores, and domain scores.
- FACIT-Fatigue.
3)- Incidence of AEs, SAEs and AESIs Weeks 12 and 24.
- Change from baseline in key lab parameters.
- Proportion of participants with NCICTCAE =Grade 3
haematology/clinical chemistry abnormalities.
4) Safety Biomarker Endpoints
- GM-CSF autoantibody concentrations.
- Immunogenicity. |
1) Principali endpoint di efficacia secondari
Variazione dal basale alla Settimana 12 (rispetto al placebo) in:
- Questionario di valutazione dello stato di salute - Indice di invalidità (HAQ-DI).
Variazione dal basale alla Settimana 12 (rispetto a sarilumab) in:
- punteggio CDAI (Indice di attività della malattia di Crohn) totale;
- VAS relativa al dolore nell’artrite.
Altri endpoint di efficacia secondari
Percentuale di partecipanti che alla Settimana 12 (rispetto al placebo e a sarilumab) e alla Settimana 24 (rispetto a sarilumab) ottengono:
- punteggio CDAI totale =10 (CDAI LDA [bassa attività della malattia]);
- punteggio CDAI totale =2,8 (remissione CDAI);
- ACR20/50/70;
- DAS28-CRP (punteggio di attività della malattia in 28 articolazioni-proteina C reattiva) <=3,2 e DAS28 (VES [velocità di eritrosedimentazione]) <=3,2 (DAS28 LDA);
- DAS28-CRP <2,6 e DAS28 (VES) <2,6 (remissione DAS28);
- una risposta EULAR buona/moderata;
- remissione ACR/EULAR.
Variazione dal basale alla Settimana 12 (rispetto al placebo e a sarilumab) e alla Settimana 24 (rispetto a sarilumab) in:
- punteggio CDAI totale;
- DAS28(CRP)/DAS28(VES).
2) Variazione dal basale alla Settimana 12 (rispetto al placebo e a sarilumab) e alla Settimana 24 (rispetto a sarilumab) in:
- HAQ-DI;
- VAS relativa al dolore nell’artrite;
- punteggi delle componenti fisiche e mentali del Questionario in forma breve a 36 voci (SF-36) e punteggi di dominio;
- Valutazione funzionale relativa alla terapia della patologia cronica (FACIT) - Affaticamento.
3) Incidenza di EA, eventi avversi seri (SAE) ed eventi avversi di speciale interesse (AESI).
- Variazione dal basale nei parametri di laboratorio principali alle settimane 12 e 24.
- Percentuale di partecipanti con anomalie ematologiche/cliniche chimiche di grado =3 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
4) Endpoint relativi ai biomarcatori di sicurezza
- Concentrazioni di autoanticorpi anti-fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche (GM-CSF).
- Immunogenicità. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At various timepoint up to week 24 as defined in the protocol |
| A vari punti temporali fino alla settimana 24, come definito nel protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| - Immunogenicity - Research on Biomarkers - Optional Genetics research |
| - Immunogenicity - Research on Biomarkers - Optional Genetics research |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| South Africa |
| United States |
| Belgium |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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