| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced (metastatic) and/or unresectable (locally advanced) biliary tract cancer (intra-or extrahepatic cholangiocarcinoma or gallbladder cancer). This study is treatment naïve participants. |
| Carcinoma avanzato (metastatico) e/o non resecabile (localmente avanzato) del tratto biliare (colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico o carcinoma della colecisti). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced and/or Unresectable Biliary Tract Carcinoma (Intrahepatic, Extrahepatic, or Gallbladder). |
| Carcinoma del tratto biliare avanzato e/o non resecabile (intraepatico, extraepatico o della colecisti). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10004655 |
| E.1.2 | Term | Biliary carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR), between pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatin and placebo plus gemcitabine/cisplatin.
2. To compare overall survival (OS) between pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatin and placebo plus gemcitabine/cisplatin. |
1. Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) secondo i criteri RECIST 1.1, valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), tra pembrolizumab più gemcitabina/cisplatino e placebo più gemcitabina/cisplatino.
2. Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) tra pembrolizumab più gemcitabina/cisplatino e placebo più gemcitabina/cisplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR), between pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatin and placebo plus gemcitabine/cisplatin.
2. To evaluate duration of response (DOR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR).
3. To evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab plus gemcitabine/cisplatin. |
1. Confrontare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) secondo i criteri RECIST 1.1 in base a BICR tra pembrolizumab più gemcitabina/cisplatino e placebo più gemcitabina/cisplatino.
2. Valutare la durata della risposta (Duration of Response, DOR) secondo i criteri RECIST 1.1 in base a BICR.
3. Valutare il profilo di sicurezza e di tollerabilità di pembrolizumab più gemcitabina/cisplatino |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Sponsor will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood, tumor material) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Lo Sponsor condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (sangue, tessuti tumorali) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has histologically confirmed diagnosis of advanced (metastatic) and/or unresectable (locally advanced) biliary tract cancer (intra-or extrahepatic cholangiocarcinoma or gallbladder cancer).
2. Have measurable disease based on RECIST 1.1, as determined by the site investigator. Lesions situated in a previously treated area by either radiotherapy, photodynamic therapy, or arterial embolization are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions and they meet criteria for measurable disease per RECIST 1.1.
3. Participants with past or ongoing HCV infection are eligible for the study. Treated participants must have completed their treatment at least 1 month prior to starting study intervention. Untreated or incompletely treated HCV participants may initiate anti-viral therapy for HCV if liver function remains stable for at least 3 months on study intervention.
4. Participants with controlled hepatitis B are eligible for the study , as long as they meet the following criteria:
- Participants with chronic HBV infection, defined as HBsAg positive and/or detectable HBV DNA, must be given antiviral therapy for HBV for at least 4 weeks prior to the first dose of study intervention and HBV viral load must be less than 100 IU/mL prior to first dose of study treatment. Participants on active HBV therapy with viral loads under 100 IU/mL should stay on the same therapy throughout study intervention. Antiviral therapy after completion of study intervention should follow local guidelines.
- Participants with clinically resolved HBV infection, defined as HBsAg negative and anti-HBc positive, and who have an undetectable HBV viral load at screening should be checked every 6 weeks for HBV viral load and treated for HBV if viral load is over 100 IU/mL. Antiviral therapy after completion of study intervention should follow local guidelines.
5. Is male or female, from at least 18 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
6. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least and through 180 days after the last dose of chemotherapy:
• Refrain from donating sperm, PLUS either:
• Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent OR
• Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic.
• Male participants must also agree to use a male condom when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person of any sex.
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP) OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), as described in the Protocol.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum, as required by local regulations) within 72 hours before the first dose of study intervention.
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
8. The participant (or legally acceptable representative, if applicable) provides written informed consent for the study.
9. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale within 3 days prior to the first dose of study intervention.
Refer to protocol for the rest of inclucion criteria. |
1. Presentare diagnosi istologicamente confermata di carcinoma avanzato (metastatico) e/o non resecabile (localmente avanzato) del tratto biliare (colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico o carcinoma della colecisti).
2. Presentare una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, come determinato dallo sperimentatore del centro. Le lesioni localizzate in una zona precedentemente trattata da radioterapia, terapia fotodinamica, o embolizzazione arteriosa sono considerate misurabili se in tali lesioni viene dimostrata la progressione e se esse soddisfano i criteri per una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1.
3. I partecipanti con infezione da virus dell'epatite C (Hepatitis C Virus, HCV) pregressa o in corso sono idonei allo studio. I partecipanti trattati devono aver terminato il trattamento almeno 1 mese prima dell’avvio del trattamento dello studio. I partecipanti con HCV non trattato o trattato in modo incompleto possono avviare una terapia antivirale per HCV se la funzionalità del fegato rimane stabile per almeno 3 mesi dopo il trattamento dello studio.
4. I partecipanti con epatite B controllata sono idonei allo studio purché soddisfino i seguenti criteri:
- Ai partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (hepatitis B virus, HBV) cronica, definiti come HBsAg positivi e/o con DNA di HBV rilevabile, deve essere somministrata una terapia antivirale per HBV per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio e la carica virale di HBV deve essere inferiore a 100 UI/ml prima della prima dose del trattamento dello studio. I partecipanti sottoposti ad una terapia attiva anti-HBV con carica virale inferiore a 100 UI/ml devono proseguire la stessa terapia per tutta la durata del trattamento dello studio. La terapia antivirale dopo il completamento del trattamento dello studio deve seguire le linee guida locali.
- I partecipanti con infezione da HBV clinicamente risolta, definiti come HBsAg negativi e anti-HBc positivi, e che presentano una carica virale di HBV non rilevabile allo screening, devono essere controllati ogni 6 settimane per la carica virale di HBV e trattati per HBV se la carica virale è superiore a 100 UI/ml. La terapia antivirale dopo il completamento del trattamento dello studio deve seguire le linee guida locali.
5. Essere un soggetto di sesso maschile o femminile, di almeno 18 anni di età compiuti al momento della firma del consenso informato.
6. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se acconsentono a quanto segue durante il periodo di trattamento e per i 180 giorni dopo l’ultima dose di chemioterapia:
• astenersi dalla donazione di sperma; PIÙ uno dei seguenti:
• astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenti a lungo termine e in modo persistente) e acconsentire a continuare a osservare l’astinenza; OPPURE
• devono accettare di usare un metodo contraccettivo a meno di non essere stati confermati come azoospermici.
• I partecipanti di sesso maschile devono inoltre acconsentire a utilizzare un preservativo maschile durante qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un’altra persona di qualsiasi sesso.
7. Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono:
- Non essere una donna in età fertile; OPPURE
- Essere una donna in età fertile che sta utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% all’anno) la cui efficienza dipende in minima misura dall'utente, o praticando l’astinenza dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente), come descritto nel protocollo.
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has had previous systemic therapy for advanced (metastatic) or unresectable (locallyadvanced) biliary tract cancer (intra-or extra hepatic cholangiocarcinoma or gallbladder cancer), with the exception of adjuvant therapy which is allowed. Adjuvant therapy should have been completed at least 6 months prior to diagnosis of advanced and/or unresectable disease.
2. Has ampullary cancer.
3. Has small cell cancer, neuroendocrine tumors, lymphoma, sarcoma, mixed tumor histology and/or mucinous cystic neoplasms.
4. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg,thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
5. Has undergone major surgery and has not recovered adequately from the toxicity to <= Grade 1 and/or complications from the intervention prior to starting study intervention.
6. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours prior to administration of study intervention. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
7. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX- 40, CD137).
8. Has received prior anti-cancer therapy for advanced unresectable biliary tract cancer (intra-or extra hepatic cholangiocarcinoma or gallbladder cancer), including investigational agents within 4 weeks prior to randomization.
9. Has not recovered (ie, AE <=Grade 1 or baseline) from AEs due to previously administered chemotherapy. Participants with <=Grade 2 neuropathy may be eligible based on investigator assessment.
10. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study intervention. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and have not had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-central nervous system (CNS) disease if deemed safe by the investigator. A 2-week washout period is required for a longer course of radiation (>2 weeks).
11. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention.
12. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
13. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study intervention.
14. Has a known additional invasive malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
15. Has severe hypersensitivity (>=Grade 3) to pembrolizumab, gemcitabine, or cisplatin and/or any of their excipients.
16. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
17. Has an active infection requiring systemic therapy, with the exception of HBV, and HCV.
18. Has dual active HBV infection (HBsAg (+) and /or detectable HBV DNA) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV RNA) at study entry.
19. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
20. Has known active tuberculosis.
21. Has a known history of, or any evidence of, CNS metastases and/or carcinomatous meningitis, as assessed by local site investigator.
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria. |
1. Aver ricevuto una precedente terapia sistemica per carcinoma avanzato (metastatico) o non resecabile (localmente avanzato) del tratto biliare (colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico o carcinoma della colecisti), con l'eccezione della terapia adiuvante che è consentita. La terapia adiuvante deve essere stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia avanzata e/o non resecabile
2. Presentare carcinoma dell’ampolla
3. Presentare carcinoma a piccole cellule, tumori neuroendocrini, linfoma, sarcoma, istologia tumorale mista e/o neoplasie cistiche mucinose
4. Presentare malattia autoimmune in fase attiva che abbia richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni (ad esempio con impiego di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia di sostituzione (ad es. terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
5. Aver subito un intervento chirurgico importante e presentare una ripresa non completa dalla tossicità <= Grado 1 e/o dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare il trattamento dello studio
6. Essere una donna in età fertile che presenti un test di gravidanza sulle urine positivo entro 24 h prima della somministrazione del trattamento dello studio. In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero
7. Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (per es. CTLA-4, OX-40, CD137)
8. Aver ricevuto una precedente terapia antitumorale per carcinoma avanzato non resecabile del tratto biliare (colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico o carcinoma della colecisti), compresi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione
9. Presentare ripresa non completa (vale a dire EA <= Grado 1 o basale) da eventi avversi dovuti alla chemioterapia somministrata precedentemente. I soggetti con neuropatia di Grado <= 2 possono essere ritenuti idonei in base alla valutazione dello sperimentatore
10. Aver ricevuto radioterapia precedente entro 2 settimane prima dell’inizio del trattamento dello studio. I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, non necessitare di corticosteroidi e non presentare polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per la radioterapia palliativa (<=2 settimane di radioterapia) su malattia non del sistema nervoso centrale (SNC) se considerato sicuro dallo sperimentatore. Un washout di 2 settimane è richiesto per un corso più lungo di radiazioni (> 2 settimane)
11. Aver ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti alla prima dose del trattamento dello studio
12. Partecipazione in corso o pregressa a uno studio su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose di trattamento dello studio
13. Presentare una diagnosi di immunodeficienza o stare ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio
14. Presentare un ulteriore tumore maligno noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni
15. Presentare grave ipersensibilità (Grado >= 3) a pembrolizumab, gemcitabina o cisplatino e/o a qualsiasi loro eccipiente
16. Ha un’anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l’uso di steroidi o presenta una polmonite in atto
17. Presentare infezione attiva che richiede una terapia sistemica, con l’eccezione di HBV e HCV
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Progression-free Survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival, PFS) valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri di valutazione di risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) versione 1.1
2. Sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 48 months
2. Up to 48 months |
1. Fino a 48 mesi
2. Fino a 48 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Objective Response Rate (ORR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
2. Duration of Response (DOR) per RECIST 1.1 as Assessed by BICR
3. Number of Participants Who Experienced One or More Adverse Events (AEs)
4. Number of Participants Who Discontinued Study Intervention Due to an Adverse Event (AE) |
1. Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) valutato mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1
2. Durata della risposta (Duration of Response, DOR) valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1
3. Numero di partecipanti che hanno manifestato uno o più eventi avversi (EA)
4. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento dello studio a causa di un eventoavverso (EA) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 48 months
2. Up to 48 months
3. Up to 48 months
4. Up to 48 months |
1. Fino a 48 mesi
2. Fino a 48 mesi
3. Fino a 48 mesi
4. Fino a 48 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Health Utility Scores; anti-MK3475 antibody levels |
| Health Utility Scores; livelli di anticorpi anti-MK3475 |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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