| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autism spectrum disorder (ASD) |
| Trastorno del espectro autista (TEA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ASD is a neurodevelopmental disorder that impairs the ability to communicate and interact |
| TEA es un trastorno del desarrollo neurológico que afecta la capacidad de comunicarse e interactuar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063844 |
| E.1.2 | Term | Autism spectrum disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003805 |
| E.1.2 | Term | Autism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| •To investigate the plasma exposure at steady-state (Area under the concentration-time curve at steady state [AUCss]) of balovaptan and to determine the dose that will deliver adult-equivalent exposure in subjects ages 2-4 years old |
| -Investigar la exposición plasmática en estado de equilibrio (área bajo la curva de concentracióntiempo en estado de equilibrio [AUCss]) de balovaptán en niños de 2-4 años y determinar la dosis que producirá una exposición equivalente a la del adulto en estos niños. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To investigate the pharmacokinetics of balovaptan and its metabolites M2 (as applicable) and M3 in subjects ages 2-4 years
•To evaluate the safety and tolerability of treatment with 10-mg equivalent dose balovaptan |
- Investigar la farmacocinética de balovaptán y sus metabolitos M2 (según proceda) y M3 en niños de 2-4 años
-Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con una dosis equivalente de balovaptán de 10 mg |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males or females 2-4 years of age
- Diagnosis of ASD according to Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -5 criteria for ASD
- Hearing and vision compatible with the study assessments, as judged by the investigator
- Ability for subject and the caregiver to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Availability of a parent or other reliable caregiver who is fluent in language of the site and has frequent and sufficient contact with the subject |
-Niños o niñas de 2-4 años de edad
-Diagnóstico de TEA según los criterios de TEA del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5).
-Audición y visión compatibles con las evaluaciones del estudio, según el criterio del investigador
-Capacidad del sujeto y del cuidador de cumplir el protocolo del estudio, en opinión del investigador
-Disponibilidad de un progenitor u otro cuidador fiable que domine el idioma del centro y que mantenga un contacto frecuente y suficiente con el sujeto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Neurologic and Psychiatric Exclusion Criteria
- Clinically significant psychiatric and/or neurologic comorbidity that may interfere with the safety or efficacy endpoints in the view of the investigator
- Clinically significant regression of any acquired language and motor function skills in the opinion of the investigator throughout the subject’s development
- History of seizures with the exception of a single, non-complicated febrile seizure >= 6 months before screening
- Clinical diagnosis of peripheral neuropathy or signs and symptoms indicative of peripheral neuropathy
Cardiovascular Exclusion Criteria
- Any clinically relevant cardiovascular disease
- Confirmed elevation in cardiac troponin I (cTn I), high-sensitive cardiac troponin T (hs cTn T), N-terminal pro -B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) or, if conducted, clinically relevant abnormality in Doppler echocardiogram
- Confirmed clinically significant abnormality on ECG at screening, including, but not limited to, a QT interval corrected through use of Fridericia’s formula (QTcF) of >= 450 ms, absence of dominating sinus rhythm, or second- or third-degree atrioventricular block
Other Organ Systems Exclusion Criteria
- Concomitant disease or that could interfere with, or treatment of which might interfere with, the conduct of the study; or discontinuation of prohibited medication that might pose unacceptable risks to the subject in the opinion of the investigator
- Evidence for current GI disease that would interfere with the conduct of the study or pose unacceptable risks in the opinion of the investigator
- History of coagulopathies, bleeding disorders, or blood dyscrasias
- Positive serology for HIV-1 or HIV-2
- Confirmed clinically significant abnormality in parameters of hematology, clinical chemistry, coagulation, or urinalysis, specifically a confirmed absolute neutrophil count < LLN
- History of malignancy
Additional Exclusion Criteria
- Participation in an investigational drug study within 90 days prior to treatment assignment, or participation in a study testing an investigational medical device within 90 days prior to treatment assignment or if the device is still active
- Presence of any clinically significant abnormality likely to interfere with the conduct of the study according to the judgment of the investigator
- Clinically significant loss of blood within 3 months prior to screening
- Unstable use of permitted medications for 4 weeks before screening
- Use of prohibited medications within 30 days prior to initiation of study treatment
- Other severe medical comorbidity that may interfere with the safety or efficacy endpoints |
Criterios de exclusión neurológica y psiquiátrica
-Enfermedad concomitante psiquiátrica o neurológica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir en los criterios de valoración de la seguridad o la eficacia.
-Regresión clínicamente significativa de las habilidades del lenguaje y la función motora adquiridas, en opinión del investigador, durante todo el desarrollo del sujeto.
-Antecedentes de crisis convulsivas con la excepción de una sola convulsión febril no complicada ≥ 6 meses antes de la selección
-Diagnóstico clínico de neuropatía periférica o signos y síntomas indicativos de esta enfermedad.
Criterios de exclusión cardiovascular
-Cualquier enfermedad cardiovascular clínicamente relevante
-Elevación confirmada de la troponina cardíaca I (cTn I), la troponina cardíaca T de alta sensibilidad (hs cTn T) o el propéptidonatriurético de tipo B N-terminal (NT-proBNP) o, si se realiza, anomalía de importancia clínica en ecocardiograma Doppler.
-Anomalía clínicamente significativa confirmada (p. ej., en dos mediciones consecutivas) en el ECG de selección, como, por ejemplo, un intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥ 450 ms, ausencia de ritmo sinusal dominante o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
Criterios de exclusión de otros sistemas de órganos
-Enfermedad o trastorno concomitante o cuyo tratamiento pueda interferir, en la realización del estudio; o suspensión de un medicamento prohibido que podría suponer riesgos inaceptables para el sujeto en opinión del investigador
-Evidencia de enfermedad digestiva actual que, en opinión del investigador, pueda interferir en la realización del estudio o suponer riesgos inaceptables
-Antecedentes de coagulopatías, trastornos hemorrágicos o discrasias sanguíneas
-Serología positiva para el VIH-1 o VIH-2.
-Anomalía clínicamente significativa confirmada de los parámetros de hematología, bioquímica clínica, coagulación o análisis de orina, en concreto un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) confirmado < LIN
Antecedentes de neoplasia maligna
Criterios de exclusión adicionales
-Participación en un estudio de un fármaco en investigación en los 90 días previos a la asignación del tratamiento, o participación en un estudio en el que se evalúe un producto sanitario en investigación en los 90 días previos a la asignación del tratamiento o si el dispositivo sigue activo
-Presencia de cualquier anomalía clínicamente significativa que probablemente interfiera en la realización del estudio según el criterio del investigador.
-Pérdida clínicamente significativa de sangre en los 3 meses previos a la selección.
-Uso inestable de medicamentos permitidos durante 4 semanas antes de la selección
-Uso de medicamentos prohibidos en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
-Otra enfermedad concomitante grave que pueda interferir en los criterios de valoración de la seguridad o la eficacia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Balovaptan AUCss estimates, as derived using a population-pharmacokinetic (pop-PK) modeling approach |
| 1.Estimaciones del AUCss de balovaptán, obtenidas mediante un método de modelización farmacocinética poblacional (FCpob). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. For six-week treatment period: Week 2, Week 6, at early termination; for optional extension period: Week 12, Week 24, Week 54, at early termination |
| 1.Para el período de tratamiento de seis semanas: Semana 2, Semana 6, en la terminación anticipada; para el período de extensión opcional: Semana 12, Semana 24, Semana 54, en terminación anticipada |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Plasma concentration of balovaptan and its metabolites M2 (as applicable) and M3 at specified timepoints
2.Plasma concentration ratio of M2 (as applicable) to balovaptan and M3 to balovaptan and other pharmacokinetic parameters as appropriate
3.Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to the Adverse Event Severity Grading Scale
4.Incidence and severity of treatment-emergent abnormalities in physical and neurologic examinations
5.Change from baseline in vital signs
6.Change from baseline in ECG parameters
7.Change from baseline in clinical laboratory test results
8.Where applicable: Incidence and severity of treatment-emergent abnormalities in echocardiogram parameters |
1. Concentración en plasma de balovaptán y sus metabolitos M2 (según corresponda) y M3 en puntos de tiempo especificados
2. Relación de concentración plasmática de M2 (según corresponda) a balovaptán y M3 a balovaptán y otros parámetros farmacocinéticos, según corresponda
3. Incidencia y gravedad de los eventos adversos, y la gravedad se determina de acuerdo con la Escala de calificación de gravedad de evento adverso
4. Incidencia y gravedad de las anomalías emergentes del tratamiento en los exámenes físicos y neurológicos.
5. Cambio desde la línea de base en signos vitales.
6. Cambio desde la línea de base en los parámetros de ECG.
7. Cambio desde el inicio en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico.
8. Cuando corresponda: incidencia y gravedad de las anomalías surgidas del tratamiento en los parámetros del ecocardiograma |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. For six-week treatment period: Week 2, Week 6, at early termination; for optional extension period: Week 12, Week 24, Week 54, at early termination
3-4. Up to Week 56
5-8. From baseline (Day 1) to Week 56 |
1-2. Para el período de tratamiento de seis semanas: Semana 2, Semana 6, a la terminación anticipada; para el período de extensión opcional: Semana 12, Semana 24, Semana 54, a término anticipado
3-4. Hasta la semana 56
5-8. Desde la línea de base (día 1) hasta la semana 56 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Open-label study in children 2-4 years old with ASD to investigate the PK, safety and tolerability. |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita del último sujeto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
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