| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma patients presenting with extramedullary disease |
| Mieloma multiplo in pazienti con malattia extramidollare. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma patients presenting with extramedullary disease |
| Mieloma multiplo in pazienti con malattia extramidollare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the Complete Response (CR) rate |
| Valutare il tasso di risposta completa (CR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Duration of Response (DoR); Progression Free Survival (PFS); Overall Response Rate (ORR); Time to next Therapy (TnT); Overall Survival (OS); Safety (adverse events) of DaraVCD treatment" |
| Durata della risposta (DoR); Sopravvivenza libera da progressione (PFS); Tasso di risposta totale (ORR); tempo trascorso fino alla terapia successiva (TnT), la sopravvivenza globale (OS), e il profilo di sicurezza con daratumumab associato a CyBorD. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosi accertata di MM (linee guida di consenso IMWG)
2. Pazienti recentemente diagnosticati o recidivanti presentanti EMD a livello di pelle, fegato, polmoni, sistema nervoso centrale, linfonodi o altri tessuti, ma non esclusivamente plasmocitoma parascheletrico (masse nei tessuti molli in espansione).
3. I pazienti con una linea di terapia precedente devono avere: a) ottenuto una risposta (PR o migliore, in base alla risposta determinata dallo sperimentatore secondo i criteri IMWG) ad almeno un regime precedente; b) PD documentata in base alla risposta determinata dallo sperimentatore, definita secondo i criteri IMWG durante o dopo l’ultima linea di trattamento;
4. Età = 18 anni
5. Performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2. *Attenzione:per i pazienti con interessamento del SNC, è accettabile anche un performance status ECOG >2
6. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso informato (CI) indicando che comprende lo scopo delle procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio;
7. I pazienti devono avere un MM misurabile definito in base ai seguenti criteri: a) MM IgG: livello sierico di M proteine =1,0 g/dL o livello di M proteine nelle urine =200 mg/24 ore, o b) MM IgA, IgD, IgE, IgM: livello sierico di M proteine =0,5 g/dL o livello di M proteine nelle urine =200 mg/24 ore; o c) MM a catena leggera, per i pazienti senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere sieriche delle
immunoglobuline (FLC) =10 mg/dL e FLC kappa lambda ratio delle immunoglobuline sieriche anomalo.
8. Stato riproduttivo: a) Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza effettuato su siero o sulle urine allo screening; b) le donne non devono allattare al seno; c) Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni sui metodi contraccettivi per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per la durata del trattamento sperimentale e per 3 mesi dopo la sospensione di daratumumab o 12 mesi dopo la sospensione della ciclofosfamide, in base al periodo più lungo tra questi; d) Gli uomini sessualmente attivi devono sempre usare un preservativo in lattice o sintetico durante i rapporti sessuali con donne in età fertile, anche se sono stati
sottoposti con successo a vasectomia. Inoltre, devono accettare di seguire le istruzioni sui metodi contraccettivi per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per la durata del trattamento sperimentale e per 3 mesi dopo la sospensione di daratumumab o 6 mesi dopo la sospensione della ciclofosfamide, in base al periodo più lungo tra questi. |
1. Confirmed diagnosis of MM;
2. Newly diagnosed or relapsed patients presenting with EMD of the skin, liver, lungs, central nervous system, lymph nodes or other tissues, but not solely paraskeletal plasmacytoma (expanding soft tissue masses).
3. Patients with one prior line of therapy must have: a) achieved a response (PR or better based on investigator's determination of response by the IMWG criteria) to at least one prior regimen; b) documented evidence of PD based on Investigator's determination of response as defined by the IMWG criteria on or after the last line of treatment.
4. Age = 18 years
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status = 2.
6. Each patient must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study.
7. Patient must have measurable disease of MM as defined by the below criteria: a) IgG MM: Serum M protein level =1.0 g/dL or urine M protein level = 200 mg/24 hours, or b) IgA, IgD, IgE, IgM MM: Serum M-protein level =0.5 g/dL or urine M protein level =200 mg/24 hours; or c) Light chain MM, for patients without measurable disease in the serum or urine: Serum immunoglobulin free light chain (FLC) =10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio.
8. Reproductive Status: a) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test at screening. b) Women must not be breastfeeding; c) WOCBP must agree to follow instructions for methods of contraceptions for 4 weeks before the start of treatment, for the duration of study treatment and for 3 months after cessation of daratumumab or 12 months after cessation of cyclophosphamide, whichever is longer; d) Males who are sexually active must always use a latex or synthetic condom during any sexual contact with females of reproductive potential, even if they have undergone a successful vasectomy. They must also agree to follow instructions for methods of contraception for 4 weeks before the start of study treatment, for the duration of study treatment, and for 3 months after cessation of daratumumab or 6 months after cessation of cyclophosphamide, whichever is longer. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Plasmocitoma solitario;
2. Estensione para-ossea del MM formante solo plasmocitomi nei tessuti molli (senza EMD);
3. Precedente terapia con anticorpo monoclonale anti-CD38 o anti-CS1;
4. Pazienti refrattari ai regimi basati su bortezomib (PD a o entro 60 giorni dal completamento di bortezomib OPPURE mancato raggiungimento di almeno una risposta minima [MR]) come linea di terapia precedente;
5. Pazienti con ipersensibilità a bortezomib o daratumumab;
6. Pazienti con infezioni attive o croniche;
7. Pazienti che hanno ricevuto il trattamento contro il mieloma entro 2 settimane o 5 emivita farmacocinetici del trattamento, in base al periodo più lungo tra questi, prima del Giorno 1 Ciclo 1 (C1D1). L’unica eccezione è l’impiego in emergenza di un breve corso di corticosteroidi (equivalente al dexametasone 40 mg/giorno per un massimo di 4 giorni) come trattamento palliativo prima del C1D1;
8. Precedente ASCT entro 12 settimane dal C1D1;
9. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali (alloSCT), indipendentemente dalla tempistica;
10. Pazienti che hanno ricevuto la radioterapia entro 14 giorni dal C1D1.
11. Il paziente presenta broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) accertata con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto;
12. Il paziente presenta asma persistente moderato o grave accertata dagli ultimi 2 anni (si veda) o soffre attualmente di asma incontrollata di qualsiasi classificazione.
13. Malattia cardiovascolare grave (aritmie [grado 3 o superiore dei CTCAE] che hanno richiesto il trattamento cronico, insufficienza cardiaca congestizia [classe III – IV della New York Heart Association (NYHA)] o cardiopatia ischemica sintomatica);
14. Disfunzione polmonare grave (grado 3-4 dei CTCAE);
15. Malattia neurologica o psichiatrica grave;
16. Disfunzione epatica significativa (bilirubina o transaminasi sieriche = 3 volte il limite superiore del nomale [ULN]), salvo laddove correlata a MM con interessamento epatico.
17. Disfunzione renale significativa (clearance della creatinina <30 ml/min dopo la reidratazione).
18. Significativa soppressione del midollo osseo comprovata da QUALSIASI dalle seguenti analisi di laboratorio eseguite durante lo screening:
19. Condizione patologica concomitante grave e/o incontrollata;
20. Anamnesi di neoplasie attive negli ultimi 5 anni fatta eccezione per il carcinoma basale della pelle o il carcinoma cervicale di stadio 0;
21. Accertata: Epatite A attiva. Pazienti sieropositivi all'epatite B (definite mediante positività al test per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I pazienti con infezione risolta (cioè i pazienti positivi per gli anticorpi contro l'antigene core dell'epatite B [antiHBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misura in tempo reale della reazione a catena della polimerasi PCR) dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che risultano positivi alla PCR saranno esclusi.
22. Pazienti con HIV accertato;
23. Attuale partecipazione ad altro studio clinico;
24. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa ostacolare l’osservanza del protocollo di studio e del programma di follow-up. |
1. Solitary plasmacytoma
2. Paraosseous extension of MM forming soft tissue plasmacytomas only (without EMD).
3. Previous therapy with any anti-CD38 or anti-CS1 monoclonal antibody
4. Patients refractory to bortezomib based regimens as the prior line of therapy
5. Patients who have Bortezomib or Daratumumab hypersensitivity
6. Patients who have active or chronic infections
7. Patients who have received anti-myeloma treatment within 2 weeks or 5 pharmacokinetic half-lives of the treatment, whichever is longer, before Cycle 1 Day 1 (C1D1).
8. Previous ASCT within 12 weeks before C1D1.
9. Previous allogenic stem cell transplant (alloSCT) regardless of timing.
10. Patient has received radiotherapy within 14 days from C1D1.
11. Patient has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal.
12. Patient has known moderate or severe persistent asthma within the past 2 years (see) or currently has uncontrolled asthma of any classification.
13. Severe cardiovascular disease (arrhythmias [CTCAE Grade 3 or higher] requiring chronic treatment, congestive heart failure [New York Heart Association (NYHA) Class III – IV] or symptomatic ischemic heart
disease);
14. Severe pulmonary dysfunction (CTCAE grade 3-4);
15. Severe neurological or psychiatric disease;
16. Significant hepatic dysfunction (serum bilirubin or transaminases = 3 times the upper limit of normal [ULN]) unless related to hepatic involvement with MM.
17. Significant renal dysfunction (creatinine clearance <30 ml/min after rehydration);
18. Significant bone marrow suppresion
19. Concurrent severe and/or uncontrolled medical condition.
20. History of active malignancy during the past 5 years with the exception of basal carcinoma of the skin or stage 0 cervical carcinoma;
21. Any of the following: a) Known active hepatitis A; b) Patient is seropositive for hepatitis B. Patients with resolved infection must be screened using real-time polymerase chain reaction (PCR) measurement of hepatitis B virus (HBV) DNA levels.
22. Patient known to be HIV-positive;
23. Current participation in another clinical trial;
24. Any psychological, familial, sociological and geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients with CR. |
| Percentuale di pazienti in CR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of study |
| Fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Duration of Response (DoR)
- Progression Free Survival (PFS)
- Overall Response Rate (ORR)
- Time to next Therapy (TnT)
- Overall Survival (OS)
- Safety (Adverse Events)" |
- Durata della Risposta (DoR)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Tassi di risposta globale (ORR)
- Tempo al trattamento successivo (TnT)
- Sopravvienza globale (OS)
- Sicurezza (eventi avversi)" |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Turkey |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last subject out, i.e. five years after enrollment of last patient. |
| Last subject out, i.e. five years after enrollment of last patient. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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