| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory CD30-positive Peripheral T-cell Lymphoma or Transformed Mycosis Fungoides |
| Linfoma periférico de linfocitos T CD30+ o micosis fungoide transformada, recidivantes o resistentes al tratamiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Certain subgroups of blood cancers called T-cell lymphoma, in patients where a gene or protein called CD30 is expressed |
| Determinados subgrupos de cánceres de la sangre llamados linfoma de linfocitos T, en pacientes en los que se expresa un gen o una proteína llamada CD30 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity of AFM13 by Independent Review Committee confirmed objective response rate (ORR) |
| Evaluar la actividad antitumoral de AFM13 mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada por un comité de revisión independiente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess the antitumor activity of AFM13 by Investigator-assessed ORR (defined as ORR-2)
• To assess the duration of response (DOR) to AFM13
• To assess the safety and tolerability of AFM13
• To assess the serum pharmacokinetics (PK) of AFM13
• To assess the immunogenicity of AFM13
• To assess Quality of Life (QOL) of patients while on treatment with AFM13 |
oEvaluar la actividad antitumoral de AFM13 mediante la TRO evaluada por el investigador (definida como TRO-2)
oEvaluar la duración de la respuesta (DOR) a AFM13
oEvaluar la seguridad y la tolerabilidad de AFM13
oEvaluar la farmacocinética (FC) sérica de AFM13
oEvaluar la inmunogenicidad de AFM13
oEvaluar la calidad de vida (CdV) de los pacientes durante el período de tratamiento con AFM13
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines.
2. Age ≥18 years at time of provision of informed consent.
3. Histologically confirmed CD30-positive (via Ber-H2 targeted assay;cut-offs listed in protocol) PTCL (allowed subtypes listed in protocol) or TMF per the revised WHO 2016 classification (Swerdlow, 2016) by central assessment.
The required cut-offs for the CD30-positivity are:
• Cohort A (PTCL): ≥10% by IHC • Cohort B (PTCL): ≥1 to <10% by IHC • Cohort C (TMF): ≥1% by IHC
Measurable disease will be defined as below for each cohort:
• Cohorts A and B (PTCL cohorts): measurable by the modified Lugano Classification (Cheson, 2014); measurable disease of ≥1.5 cm diameter by computed tomography (CT), assessed locally for eligibility.
• Cohort C (TMF cohort): measurable by the Olsen Criteria (Olsen, 2011) including at least 1 cutaneous lymphoma lesion ≥2 cm in diameter, assessed locally for eligibility.
4. Patients must have relapsed or refractory disease AND the following:
• Cohorts A and B (PTCL): patients must have received at least 1 prior line of systemic therapy. For patients with systemic ALCL, patients must have failed or be intolerant to brentuximab vedotin [BV]; Adcetris®.
• Cohort C (TMF): patients must have received at least 1 prior line of systemic therapy, and have exhausted systemic therapies with regular approval for their disease.
Note: intolerance is defined as a discontinuation of a drug due to a ≥Grade 2 treatment-related adverse event that is clearly documented.
5. Completion of treatment with any radiotherapy, chemotherapy, antibody, immunoconjugates and/or another investigational drug ≥4 weeks (or 5 half-lives of the drug, whichever is shorter) prior to first dose of study drug.
6. Completion of an autologous hematopoietic stem cell transplantation at least 3 months prior to first dose of study drug (if applicable).
7. Resolution of any clinically significant therapy-related toxicity to ≤Grade 1 or to baseline if pre-existing condition (exception: patients with ≤Grade 2 peripheral neuropathy will be allowed).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score of 0 or 1 (Appendix B).
9. Life expectancy ≥12 weeks.
10. Adequate laboratory functional values:
a) Platelet count ≥50,000/mm3;
b) Hemoglobin ≥8.0 g/dL (≥4.96 mmol/L);
c) Absolute neutrophil count >1,000/mm3;
d) Alanine transaminase/aspartate transaminase ≤3 x the upper limit of normal (ULN) or ≤5 x for patients with documented hepatic involvement with lymphoma;
e) Total bilirubin ≤1.5 x ULN or <3 x ULN for patients with Gilbert’s disease or documented hepatic involvement with lymphoma;
f) Serum creatinine ≤1.5 mg/dL or measured or calculated (per institutional standard) creatinine clearance ≥30 mL/min for patients with creatinine levels >1.5 x ULN;
11. If female of child-bearing potential, must not be pregnant or be breastfeeding and required to have a negative urine or serum pregnancy test within 3 days prior to the first dose of study drug. Note: Urine pregnancy tests that cannot be confirmed as negative, require a confirmatory negative serum pregnancy test. In addition, females of childbearing potential must agree use of a highly effective method of contraception (Section 6.9.1.1) for the course of the study from 14 days prior to the first dose of study drug until 60 days after the last dose of study drug.
Non-childbearing potential is defined as:
• Postmenopausal: defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. A high follicle-stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm post-menopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. In the absence of 12 months of amenorrhea, FSH measurements indicating post-menopausal status must be documented in patient’s medical history. • Permanently sterile: documented permanent sterilization e.g. hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy.
12. If male, surgically sterile or agrees to use a highly effective method of contraception, prior to the first dose of study drug until 60 days after the last dose of study drug |
1.Consentimiento informado por escrito según las directrices nacionales, locales y del centro. 2.Edad ≥18 años en el momento de otorgar consentimiento informado. 3.Linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) (subtipos permitidos indicados en el protocolo) CD30+ (mediante análisis selectivo de Ber-H2; valores de corte especificados en el protocolo) o micosis fungoide transformada (MFT) según la clasificación de 2016 de la OMS (Swerdlow, 2016) confirmados por histología mediante evaluación central. Los valores de corte necesarios para establecer la expresión de CD30 son: •Cohorte A (LPLT): ≥10 % mediante IHQ •Cohorte B (LPLT): ≥1 a <10 % mediante IHQ •Cohorte C (MFT): ≥1 % mediante IHQ. La enfermedad medible se definirá como se indica a continuación para cada cohorte: •Cohortes A y B: medible con la clasificación de Lugano modificada (Cheson, 2014); enfermedad medible de ≥1,5 cm de diámetro mediante TAC, evaluada localmente para determinar si se cumplen los criterios de inclusión. •Cohorte C: medible con los criterios de Olsen (Olsen, 2011) incluyendo como mínimo 1 lesión de linfoma cutáneo ≥2 cm de diámetro, evaluada localmente para determinar si se cumplen los criterios de inclusión. 4.Los pacientes deben tener enfermedad recidivante o resistente al tratamiento Y lo siguiente: •Cohortes A y B: los pacientes deben haber recibido como mínimo un tratamiento sistémico previo. En pacientes con LACG sistémico, el tratamiento con brentuximab vedotina (Adcetris®) debe haber fracasado o ser intolerante. •Cohorte C: los pacientes deben haber recibido como mínimo un tratamiento sistémico previo y deben haber agotado los tratamientos sistémicos aprobados por las autoridades para su enfermedad.
Nota: la intolerancia se define como la suspensión del tratamiento con un medicamento a causa de un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento de grado ≥2 claramente documentado. 5.Finalización del tratamiento con cualquier radioterapia, quimioterapia, anticuerpo, inmunoconjugado y/u otro fármaco experimental ≥4 semanas (o 5 semividas del fármaco, el período más corto de los dos) antes de la 1ª dosis del fármaco del estudio. 6.Realización de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas como mínimo 3 meses antes de la 1ª dosis del fármaco del estudio (si aplica). 7.Resolución de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento clínicamente significativa a grado ≤1 o al valor basal en caso de afección preexistente (excepción: se permitirá la inclusión de pacientes con neuropatía periférica de grado ≤2). 8.Puntuación de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice B). 9.Esperanza de vida ≥12 semanas. 10.Valores funcionales de laboratorio adecuados: a)Plaquetas ≥50 000/mm3; b)Hemoglobina ≥8,0 g/dl (≥4,96 mmol/l); c)Recuento absoluto de neutrófilos >1000/mm3; d)Alanina-aminotransferasa/aspartato-aminotransferasa ≤3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤5 veces en caso de pacientes con compromiso hepático documentado con linfoma; e)Bilirrubina total ≤1,5 veces el LSN o <3 veces el LSN en caso de pacientes con enfermedad de Gilbert o compromiso hepático documentado con linfoma; f)Creatinina sérica ≤1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min medido o calculado (según las normas del centro) para pacientes con niveles de creatinina >1,5 veces el LSN. 11.Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia y deben haber obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en los 3 días anteriores a la 1ª dosis del fármaco del estudio. Nota: los resultados negativos de pruebas de embarazo en orina que no puedan confirmarse requieren confirmación mediante un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero. Asimismo, las mujeres en edad fértil deben acceder a usar un método anticonceptivo altamente eficaz (Apartado 6.9.1.1) durante todo el estudio, desde 14 días antes de la 1ª dosis del fármaco del estudio hasta 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio.La infertilidad se define como: •Estado posmenopáusico: definido como ausencia de menstruación durante 12 meses sin ninguna causa médica alternativa. La presencia de un nivel elevado de hormona foliculoestimulante (FSH) dentro del intervalo posmenopáusico puede servir para confirmar el estado posmenopáusico en mujeres que no emplean anticonceptivos hormonales ni tratamiento de sustitución hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, las mediciones de la FSH que indiquen un estado posmenopáusico deben documentarse en los antecedentes médicos de la paciente. • Esterilidad permanente: esterilización permanente documentada, por ejemplo, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral. 12.Si el paciente es un varón, debe haberse sometido a esterilización quirúrgica o acceder a usar un método anticonceptivo altamente eficaz antes de la 1ª dosis del fármaco del estudio hasta 60 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with the following subtypes of lymphoma:
•T-cell prolymphocytic leukemia
•T-cell large granular lymphocytic leukemia
•Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells
•Aggressive NK-cell leukemia
•Extranodal NK-/T-cell lymphoma (ATLL).
•Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract
2. Current evidence of central nervous system involvement.
3. Has had an allogenic tissue hematopoietic cell/solid organ transplant within the last 3 years. Note: Patients who have had a transplant 3 years ago are eligible as long as there are no signs/symptoms of graft versus host disease (GvHD).
4. Requirement for systemic immunosuppressive therapy e.g. GvHD therapy, <12 weeks prior to the first dose of study drug.
5. Major surgery ≤4 weeks prior to first dose of study drug.
6. Any active, concurrent, significant illness or disease (other than T-cell lymphoma) or clinically significant findings including psychiatric and behavioral problems, medical history and/or physical examination findings that would preclude the patient from participation in the study such as:
a) active infection requiring systemic therapy ≤10 days before the first dose of study drug;
b) unstable angina pectoris, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] II, III, IV; Appendix C of protocol).
C), myocardial infarction ≤6 months prior to first study drug, uncontrolled cardiac arrhythmia e.g. atrial fibrillation/flutter, cerebrovascular accidents ≤6 months before first dose of study drug;
c) any severe or uncontrolled other disease or condition which might increase the risk associated with study participation;
d) known active Hepatitis B e.g. hepatitis B surface antigen reactive, or Hepatitis C e.g. hepatitis C virus RNA (qualitative) is detected.
7. Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) i.e. presence of HIV 1/2 antibodies.
8. Diagnosis of immunodeficiency or requirement for systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy <7 days prior to the first dose study drug. Topical steroid creams for symptomatic relief for patients in Cohort C (TMF) are exceptions to this rule. Also, the use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor/Medical Monitor.
9. Any other malignancy known to be active, with the exception of treated cervical intra-epithelial neoplasia and non-melanoma skin cancer.
10. General intolerance of any protocol medication or its excipients.
11. Patient´s inability to appreciate the nature, meaning and consequences of the trial and to formulate his/her own wishes correspondingly.
12. Patient is unwilling to comply with the protocol; including the required biopsies and PK sampling.
13. Prior treatment with AFM13. |
1. Pacientes con los siguientes subtipos de linfoma:
•Leucemia prolinfocítica de linfocitos T
•Leucemia linfocítica de linfocitos T grandes granulares
•Trastorno linfoproliferativo de linfocitos NK crónico
•Leucemia de linfocitos NK agresiva
•Linfoma de linfocitos NK/T extraganglionar (ATLL)
•Trastorno linfoproliferativo de linfocitos T del tubo digestivo de escasa malignidad
2.Signos actuales de afectación del sistema nervioso central.
3.Alotrasplante de células de tejido hematopoyético/víscera maciza en los 3 últimos años. Nota: los pacientes que se sometieron a un trasplante hace 3 años pueden incluirse en el estudio siempre y cuando no existan signos/síntomas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
4.Necesidad de tratamiento con inmunosupresores sistémicos, por ejemplo, tratamiento para la EICH, <12 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
5.Cirugía mayor ≤4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
6.Cualquier enfermedad o dolencia activa, concomitante o significativa (aparte del linfoma de linfocitos T) o hallazgo clínicamente significativo, incluidos los problemas psiquiátricos y de conducta, antecedentes médicos y/o hallazgos de la exploración física que impidan al paciente participar en el estudio, como:
a)infección activa para la que se necesite un tratamiento sistémico ≤10 días antes de la primera dosis de fármaco del estudio;
b)angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II, III o IV de la New York Heart Association [NYHA]; Apéndice C del protocolo), infarto de miocardio ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, arritmia cardíaca no controlada, por ejemplo, fibrilación o aleteo auricular, accidente cerebrovascular ≤6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
c)cualquier otra enfermedad o trastorno grave o no controlado que pueda incrementar el riesgo asociado a la participación en el estudio;
d)hepatitis B activa conocida, por ejemplo, reacción al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, o hepatitis C, por ejemplo, ARN del virus de la hepatitis C (cualitativo) detectado.
7.Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), es decir, presencia de anticuerpos anti-VIH 1/2.
8.Diagnóstico de inmunodeficiencia o necesidad de tratamiento con corticoesteroides sistémicos o cualquier otra forma de tratamiento con inmunosupresores <7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las cremas de corticoesteroides tópicos para el alivio sintomático en los pacientes de la cohorte C (MFT) son excepciones a esta regla. Además, puede aprobarse el uso de dosis fisiológicas de corticoesteroides previa consulta con el promotor/supervisor médico.
9.Cualquier otra neoplasia maligna activa, salvo neoplasia intraepitelial cervical tratada y cáncer de piel no melanocítico.
10.Intolerancia general a cualquier medicamento del protocolo o sus excipientes.
11.Incapacidad del paciente para apreciar la naturaleza, el significado y las consecuencias del estudio y para expresar su propia voluntad al respecto.
12.Falta de disposición del paciente para cumplir el protocolo, lo que incluye las biopsias y el muestreo de FC.
13.Tratamiento previo con AFM13.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To assess the antitumor activity of AFM13 by an Independent Review Committee (IRC)-confirmed objective response rate (ORR) |
| Evaluar la actividad antitumoral de AFM13 mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada por un comité de revisión independiente (CRI) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR (CR + PR) as confirmed by an IRC as assessed by the modified Lugano Classification (Cheson, 2014) for Cohorts A and B (PTCL) and after at least 8 weeks from the first assessment as assessed by Olsen Criteria (Olsen, 2011) for Cohort C (TMF)(see Appendix F of protocol) |
| TRO (RC + RP) según la confirmación de un CRI con arreglo a la Clasificación de Lugano modificada (Cheson, 2014) para las cohortes A y B (LPLT) y después de, como mínimo, 8 semanas desde la primera evaluación conforme a los criterios de Olsen (Olsen, 2011) para la cohorte C (MFT) (véase el Apéndice F del protocolo) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) To assess the antitumor activity of AFM13 by:
o IRC-confirmed CR and PR rates and PET-CT-based ORR
o Investigator-assessed ORR (defined as ORR-2)
2)To assess the duration of response (DOR) to AFM13
3) To assess the safety and tolerability of AFM13
4) To assess the pharmacokinetics (PK) of AFM13
5) To assess the immunogenicity of AFM13
6) To assess Quality of Life (QOL) of patients while on treatment with AFM13 |
1)Evaluar la actividad antitumoral de AFM13 mediante:
o Las tasas de RC y RP confirmadas por el CRI, y la TRO basada en PET-TC
o La TRO evaluada por el investigador (definida como TRO-2)
2)Evaluar la duración de la respuesta (DOR) a AFM13
3)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AFM13
4)Evaluar la farmacocinética (FC) de AFM13
5)Evaluar la inmunogenicidad de AFM13
6)Evaluar la calidad de vida (CdV) de los pacientes durante el período de tratamiento con AFM13
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) At Screening and every 8 weeks for the first 3 assessments, then every 12 weeks thereafter.
2) Every 8 weeks for the first 3 assessments, then every 12 weeks thereafter.
3) Predose and at the end of each infusion (EOI), and laboratory safety evaluations. Cytokine levels in blood samples will be tested predose and EOI on Cycle 1 Day 1.
4) Evaluation of the levels of AFM13 in serum will be performed at the time points according to protocol.
5) Predose at Cycle 1 onwards on Days 1 and 29, for assessment of anti-drug antibodies against AFM13.
6) At the screening phase and then again at the beginning of treatment cycle 2 and 3 and at then at the final study visit. |
| 1-En la selección y cada 8 semanas (s.) para las 3 primeras evaluaciones y, luego, cada 12 s.. 2-Cada 8 s. para las 3 primeras evaluaciones y, luego, cada 12 semanas .3-Antes de administrar la dosis y al final de cada infusión (FdI), y evaluaciones de laboratorio de seguridad. Los niveles de citocinas en las muestras de sangre se analizarán antes de la administración de la dosis y al FdI el día 1 del ciclo 1. 4-La evaluación de niveles de AFM13 en suero se hará en los puntos temporales según el protocolo. 5-Antes de la administración de la dosis del ciclo 1 en adelante, los días 1 y 29, para la evaluación de los anticuerpos antifármaco contra AFM13. 6-En la fase de selección y, luego, otra vez, al inicio de los ciclos de tratamiento 2 y 3 y en la visita final del estudi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the point when all patients have completed their Efficacy and Safety Follow-up Period (Final Study Visit) assessments following permanent discontinuation of study treatment. |
| El final del estudio se define como el momento en el que todos los pacientes han finalizado sus evaluaciones del período de seguimiento de la eficacia y de la seguridad (visita de final del estudio) tras la suspensión permanente del tratamiento del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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